Buscando un fármaco temprano para el COVID-19, los investigadores buscan interferones

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A principios de este año, cuando el COVID-19 aún era un brote localizado en China, Eleanor Fish, inmunóloga de la Universidad de Toronto, se acercó a sus colegas en Wuhan para explorar la posibilidad de evaluar la terapia con interferón en pacientes infectados con el coronavirus. Fish ha estado estudiando interferones (IFN), proteínas producidas por el cuerpo en respuesta a infecciones virales durante casi 35 años, y sus resultados favorables anteriores con una versión sintética durante el brote de SARS de 2003 en Canadá impulsaron la idea.

Los colegas de Fish en China la conectaron con Qiong Zhou, un médico que en ese momento estaba tratando a pacientes con COVID-19 en el Hospital Wuhan Union. Zhou fue muy receptivo a la propuesta, recuerda Fish. Como se trataba de un brote, no hubo tiempo para optimizar un IFN para usarlo contra el SARS-CoV-2, y Fish y Zhou tuvieron que conformarse con lo que estaba disponible y lo que se había probado previamente con éxito en otras infecciones por coronavirus. Para un estudio clínico, el equipo de Zhous utilizó IFN-alfa-2b, aprobado por primera vez por la Administración de Drogas y Alimentos de los Estados Unidos (FDA) para el tratamiento del cáncer en 1986, gracias a sus efectos inmunomoduladores, antiproliferativos y antiangiogénicos. Los investigadores probaron el IFN junto con arbidol, un fármaco antiviral de amplio espectro ampliamente utilizado, en 77 pacientes que ingresaron en el Union Hospital en enero y febrero con una infección confirmada por SARS-CoV-2. Cada uno de ellos tenía síntomas moderados y ninguno requirió cuidados intensivos.

Los resultados, publicados el 15 de mayo en Frontiers in Immunology, encontraron que los pacientes tratados con IFN-alfa-2b solo o en la combinación con arbidol eliminó el virus de sus vías respiratorias superiores un promedio de siete días más rápido que el grupo que recibió arbidol solo. Junto con eso, los niveles en sangre de marcadores inflamatorios como la interleucina-6 y la proteína C reactiva se redujeron drásticamente en pacientes que recibieron IFN-alfa-2b. Fish agrega que los datos aún no publicados muestran que el IFN-alfa-2b también limitó las anomalías pulmonares, como lo demuestran las tomografías computarizadas.

El consenso general en el campo es que se debe usar cualquier antiviral en COVID temprano, incluso de manera preventiva.

Ludmila Prokunina-Olsson, NIH

Creo que es un informe clínico decente, y buscan marcadores inflamatorios, lo cual es importante, dice Andreas Wack, inmunólogo de el Instituto Francis Crick de Londres, que trabaja con IFN pero no participó en este estudio. Eso es porque se sabe que el IFN-alfa induce un entorno proinflamatorio. Fish dice que en su estudio, los pacientes tratados con IFN-alfa-2b no mostraron evidencia de una tormenta de citocinas, una de las peligrosas respuestas inmunitarias observadas en algunos pacientes con COVID-19.

Jordan Feld, hepatólogo de Toronto General Hospital, dice que aunque el estudio no fue un ensayo controlado aleatorizado, sin embargo, promete algo la idea de usar IFN en COVID-19. El 20 de julio, una empresa del Reino Unido llamada Synairgen informó datos no publicados de un ensayo de fase 2 de un fármaco IFN experimental, IFN-beta nebulizado, que pareció reducir el riesgo de que los pacientes hospitalizados con COVID-19 desarrollen una enfermedad grave en un 79 %.</p

Cualquier nueva pista sobre drogas es bienvenida en esta pandemia. Solo el agente antiviral remdesivir ha recibido la autorización de uso de emergencia de la FDA para el tratamiento de pacientes con COVID-19 grave. El 25 de junio, los alentadores resultados preliminares del ensayo RECOVERY del Reino Unido llevaron a los Institutos Nacionales de Salud (NIH) de EE. UU. a recomendar la dexametasona, un corticosteroide, para el tratamiento de pacientes con COVID-19 con ventilación mecánica o aquellos que requieren oxígeno suplementario. Pero todavía no hay medicamentos aprobados que se administren al inicio de la infección o de manera preventiva a aquellos con alto riesgo.

En un escenario terapéutico tan sombrío, la creciente evidencia de estudios de laboratorio y un par de ensayos clínicos sobre IFN, ya sea solo o en combinación con otros antivirales, sugiere que los IFN sintéticos podrían llenar este vacío.

Los virus y los interferones son antagónicos entre sí

Imágenes de microscopía confocal de hepatocitos humanos primarios de donantes de hígado con (izquierda) y sin (derecha) producción de IFN-lambda, etiquetados en rojo.Ludmila Prokunina-Olsson 

Hay tres tipos de IFN naturales, cada uno secretado por su propio conjunto de tipos de células. Tanto el tipo I (IFN-alfa e IFN-beta) como el tipo III (IFN-lambda) son proteínas antivirales que se producen de forma temprana en las células infectadas para proteger a otras células cercanas. Una vez que se expone el material genético [del virus], [los IFN] lo masticarán, dice Fish. Al mismo tiempo, los IFN reclutan células inmunitarias en el lugar de la infección que también ayudarán a eliminar el virus.

Los IFN I y III, en su mayor parte, son parte integrante de la respuesta inmunitaria innata del cuerpo, con el tipo III involucrado específicamente en la respuesta inmune localizada en los sitios donde los patógenos ingresan al cuerpo, como las barreras mucosas de los pulmones, los intestinos y el hígado. Pero la respuesta natural de IFN del cuerpo no parece ser suficiente para frustrar la infección por SARS-CoV-2.

Un artículo publicado en Cell el 28 de mayo por Benjamin tenOever, virólogo del Icahn School of Medicine en Mount Sinai en Nueva York, y sus colegas encontraron que la infección por SARS-CoV-2 induce niveles bajos de IFN tipo I y tipo III en hurones. Y Fish y Wack señalan que todos los virus tienen numerosos mecanismos para amortiguar la respuesta de IFN.

Ver Respuesta de las células al SARS-CoV-2 diferente de la gripe, RSV

Es lógico, por lo tanto, que administrar medicamentos de IFN sintéticos aumentaría la inmunidad antiviral del cuerpo, quizás dando al huésped la ventaja.

Una imagen de microscopía de inmunofluorescencia de células pulmonares humanas primarias (ADN marcadas en azul) infectadas con SARS-CoV-2 ( verde) Benjamin Nilsson-Payant (laboratorio Benjamin tenOever) 

Tipo I o tipo III: ¿Cuál es mejor para combatir el COVID-19?

Si bien los especialistas en IFN postulan que los medicamentos IFN tipo I y III son atractivas opciones terapéuticas en COVID-19, no están de acuerdo sobre cuál de los dos sería más adecuado en COVID-19, y la evidencia experimental indica que ambos tipos tienen potencial.

Un estudio publicado el 19 de junio demuestra que el tipo El IFN-beta-1a, actualmente aprobado para el tratamiento de la esclerosis múltiple, fue muy eficaz para inhibir la replicación del SARS-CoV-2 n in vitro. Una preimpresión publicada el 7 de mayo muestra que el tratamiento con el candidato clínico IFN-lambda-1a, un IFN de tipo III, inhibe la replicación del SARS-CoV-2 tanto in vitro como en modelos de ratón. Otra preimpresión publicada el 20 de mayo demuestra que tanto los IFN de tipo I como los de tipo III reducen la replicación del SARS-CoV-2 en cultivos epiteliales primarios de las vías respiratorias humanas.

Aunque todavía no hay un IFN-lambda sintético aprobado por la FDA, los resultados preliminares en un ensayo clínico en pacientes con hepatitis D muestra que tiene la misma potencia antiviral que el IFN tipo I pero es mucho más seguro y mejor tolerado. Un estudio en ratones encontró que el IFN-lambda sintético era tan efectivo como el IFN-alfa en el tratamiento de la influenza pero no tenía los mismos efectos proinflamatorios.

Los efectos secundarios limitados del IFN-lambda podrían deberse al patrón de distribución de receptores, que aparecen exclusivamente en las superficies de barrera, como el epitelio del pulmón, el intestino y el hígado, mientras que los receptores de IFN tipo I son ubicuos, dice Jeffrey Glenn, profesor de la Universidad de Stanford y fundador de Eiger BioPharmaceuticals, una compañía que fabrica un fármaco IFN-lambda. La relación beneficio-riesgo es realmente convincente [para IFN-lambda]. El IFN-alfa es un fármaco muy difícil de tomar, ya que tiene muchos efectos secundarios. Estos incluyen síntomas similares a los de la gripe, fatiga, recuentos sanguíneos bajos, insomnio y trastornos del estado de ánimo.

Sería muy, muy, muy cauteloso al respecto.

Andreas Wack, Francis Crick Institute

Ludmila Prokunina-Olsson, investigadora sénior del NIH que descubrió y clonó un nuevo gen IFN-lambda en 2013 y no está asociada con ningún ensayo clínico sobre IFN para COVID-19, dice a The Scientist en un correo electrónico que el IFN tipo I es un antiviral muy potente pero su modo de acción es más inflamatorio. Hay suficiente inflamación en los pulmones de COVID y es fundamental evitar cualquier inflamación adicional, dice ella. Si usa interferones, sugerimos usar IFN-lambda.

Michael Gale Jr., inmunólogo de la Universidad de Washington que actualmente está trabajando en cómo las células huésped reconocen el SARS-CoV-2 y lanzan el sistema inmunológico innato respuesta pero no está involucrado en los ensayos de IFN-lambda, también apoya el uso clínico de IFN-lambda. Con el SARS-CoV-2 es importante no activar los linfocitos ya que ya están activados en el proceso inflamatorio. Como los receptores de IFN-lambda no se expresan en los linfocitos, las células inmunitarias no se activan.

Los investigadores de IFN-lambda dicen que les preocupa que el IFN tipo I, que se sabe que es proinflamatorio, pueda precipitar una tormenta de citoquinas en pacientes con COVID-19. Un estudio publicado el 10 de julio en Science Immunology confirma que la respuesta del IFN tipo I es de hecho proinflamatoria en las infecciones por coronavirus y juega un papel fundamental en el desarrollo de COVID-19 grave.

I sería muy reacio a usar IFN tipo I, dice Thomas Marron, inmunólogo oncológico de la Escuela de Medicina Icahn en Mount Sinai que dirige un ensayo de IFN-lambda.

Pero para muchos investigadores, el IFN tipo I no está fuera de la mesa para el tratamiento de COVID-19. Si bien Feld, un defensor de IFN-lambda, también está preocupado por la seguridad de los IFN tipo I en este contexto, dice que lo atractivo de los IFN tipo I es que, al ser medicamentos aprobados, pueden producirse en masa y administrarse de inmediato. Obviamente, incluso si demostramos que el IFN-lambda es altamente efectivo, lograr que se produzca en masa será un desafío. Además, los defensores de los medicamentos IFN tipo I postulan que las preocupaciones sobre la tolerabilidad de los IFN-alfa no son tanto un problema con el tratamiento a corto plazo en una infección viral aguda como la COVID-19. Y a medida que el SARS-CoV-2 se propaga sistémicamente, el IFN-lambda no protegerá a todos los tipos de células.

Ver Respuesta de las células al SARS-CoV-2 diferente a la gripe, RSV

IFN- lambda tiene otra desventaja. Si se administra durante demasiado tiempo o en una dosis demasiado alta, advierte Gale, podríamos tener problemas que impidan la regeneración de los tejidos, especialmente en los pulmones. En un estudio publicado en junio, el equipo de Wacks descubrió que los IFN tipo I y III activan vías antiproliferativas y de muerte celular en las células epiteliales de las vías respiratorias de ratones infectados con el virus de la influenza y que la producción excesiva o prolongada de IFN interrumpió la reparación del epitelio pulmonar durante la recuperación de la infección viral.

Iván Zanoni de la Escuela de Medicina de Harvard dirigió un segundo estudio también publicado el mes pasado que generó resultados similares con respecto a IFN-lambda usando una versión sintética de SARS-CoV-2. Él le dice a The Scientist  que los IFN podrían ser muy buenos cuando se administran temprano en el COVID-19 para limitar la propagación de la infección. Cuando se pasa a pacientes graves con COVID-19, UCI o pacientes hospitalizados, hay que tener mucho cuidado, ya que hemos descubierto que los IFN [tanto de tipo I como de tipo III] tienen un lado oscuro, dice.

El el consenso general en el campo es que cualquier antiviral en COVID debe usarse temprano, incluso de manera preventiva, dice Prokunina-Olsson. En etapas posteriores de la enfermedad, cuando la infección se propaga a los pulmones, cualquier antiviral podría ser peligroso debido al riesgo de una tormenta de citoquinas o daño al tejido pulmonar por parte de las células inmunitarias.

Tanto Wack como Zanoni enfatizan que The Scientist la necesidad de tener precaución con antivirales tan potentes como los IFN. Es complicado, dice Wack, y sería muy, muy, muy cauteloso al respecto.

Secciones de tejido de pulmones de ratones después de una infección con influenza. La imagen de la izquierda es el control. Las secciones en las que se bloquea la señalización de IFN-lambda (derecha) muestran un mejor crecimiento y diferenciación de células epiteliales (tinción de células multiciliadas en rojo). andreas wack

Poniendo los IFN a prueba clínica

Ambos Los IFN tipo I y III se están probando en ensayos clínicos a nivel mundial. En un ensayo aleatorizado multicéntrico de fase 2 en Hong Kong que se publicó en The Lancet el 8 de mayo, la terapia antiviral triple con IFN-beta-1b inyectable, lopinavir-ritonavir (un inhibidor de la proteasa oral) y ribavirina (un análogo de nucleósido oral) fue seguro y superior a lopinavir-ritonavir solo para reducir la duración de la eliminación del virus, disminuir los síntomas y permitir que los pacientes con COVID-19 de leve a moderado regresen antes a casa desde el hospital.

El ensayo controlado aleatorizado multicéntrico en curso de Synairgen en el Reino Unido está probando el IFN-beta-1a inhalado contra un placebo en pacientes hospitalizados con COVID-19 confirmado o presunto, pacientes no hospitalizados con afecciones de salud crónicas y trabajadores de la salud de primera línea que están en un alto riesgo de infecciones por coronavirus. Evangelos Andreakos, un inmunólogo con sede en Atenas, Grecia, dice que el uso de IFN tipo I inhalado es un enfoque interesante que puede eludir los efectos secundarios sistémicos de los medicamentos al administrarlo directamente a los pulmones.

Otros ensayos incluyen la SOLIDARIDAD DE LA OMS ensayo, lanzado el 20 de marzo, que incluye probar un IFN-beta junto con otros medicamentos antivirales, y un ensayo abierto en China, que informó el 7 de mayo en una preimpresión que las gotas nasales de IFN-alfa parecían prevenir infecciones por coronavirus en estrecha a 3.000 trabajadores médicos. Además, Fish está buscando activamente socios para realizar ensayos clínicos sobre IFN-alfa en pacientes con COVID-19 en India y otros lugares.

Para los IFN tipo III, actualmente hay seis ensayos clínicos en EE. UU. y Canadá que están probando IFN-lambda de Eiger BioPharmaceuticals en un amplio espectro de pacientes con COVID-19.

Upinder Singh, especialista en enfermedades infecciosas de la Universidad de Stanford que está realizando uno de estos ensayos con IFN-lambda, dice que su estudio se está enfocando exclusivamente en pacientes ambulatorios con COVID-19. La razón es que el 80 por ciento de los pacientes que se infectan nunca serán admitidos. Pero son ellos los que lo están difundiendo en la comunidad. Nuestro objetivo es identificar a los pacientes que se encuentran en una etapa muy temprana de su enfermedad, con la idea de que, si puede llegar a ellos temprano, podría reducir la diseminación viral y disminuir el tiempo de cuarentena, dice ella. Hasta el momento, se han reclutado alrededor de 60 pacientes en el ensayo de Stanford.

Un ensayo que Marron está realizando en Mount Sinai y otro en el Hospital General de Massachusetts Boston están probando Eigers IFN-lambda en pacientes hospitalizados con COVID-19, mientras que un ensayo en la Universidad John Hopkins está probando el uso preventivo de la droga en personas que tienen un alto riesgo de infectarse. Mientras tanto, los resultados preliminares de un ensayo de pacientes hospitalizados y ambulatorios que dirige Feld muestran que el fármaco es seguro y tiene efectos secundarios mínimos, le dice a The Scientist.

Clifford Lane, el subdirector de investigación clínica y proyectos especiales del Instituto Nacional de Alergias y Enfermedades Infecciosas, señala las pautas de tratamiento de los NIH, que recomiendan no usar IFN tipo I en COVID-19 excepto en el contexto de un ensayo clínico, siendo la justificación que estos IFN generalmente no mostraron ningún beneficio cuando se usaron en pacientes con otras infecciones por coronavirus y que las toxicidades significativas de los IFN tipo I superan los beneficios potenciales.

Las pautas del NIH también establecen que de los dos IFN tipo I , el IFN-beta se tolera mejor que el IFN-alfa, pero los resultados de un ensayo controlado aleatorizado reciente no respaldan el uso de IFN-beta-1a en el tratamiento del síndrome de dificultad respiratoria aguda.

Comentario sobre el entusiasmo que nos rodea e de IFN-lambda en COVID-19, dice Lane, tengo la mente abierta sobre todos y cada uno de los nuevos enfoques, siempre que se prueben de manera rigurosa.