Cambios en la amígdala en pacientes masculinos con esquizofrenia y trastorno bipolar

A) Sitio CpG donde se analizó la estructura y metilación del gen SERT. La transcripción se realiza de derecha a izquierda en la figura y existe un polimorfismo 5-HTTLPR en la región del promotor (inicio de la transcripción). Los recuadros indican regiones de exón, el negro indica una parte que no codifica una proteína y el blanco indica una región de exón que codifica una proteína. Crédito: Profesor Kazuya Iwamoto

Investigadores de la Universidad de Kumamoto, Japón, han revelado que la metilación del ADN se produce en el gen que codifica el transportador de serotonina (SERT), una proteína que regula la transmisión de neurotransmisores, en pacientes esquizofrénicos y bipolares. Particularmente prominente en hombres y pacientes con ciertos polimorfismos genéticos, esta metilación está inversamente correlacionada con el volumen de la amígdala en el cerebro. Se espera que este trabajo conduzca a una mejor comprensión de la fisiopatología de la esquizofrenia y el trastorno bipolar. También puede ayudar a desarrollar agentes terapéuticos y marcadores diagnósticos/terapéuticos que se dirijan a condiciones epigenéticas.

La esquizofrenia y el trastorno bipolar son enfermedades mentales graves que afectan aproximadamente al 1 % de la población y requieren tratamiento a largo plazo. Estudios epidemiológicos anteriores sugieren que el inicio implica una interacción compleja de factores genéticos y ambientales, pero aún no se han identificado factores genéticos definitivos.

SERT regula la concentración del neurotransmisor serotonina dentro de la brecha entre las neuronas donde se intercambian los neurotransmisores (la hendidura sináptica). Se considera que está profundamente relacionado con las enfermedades mentales, y los medicamentos dirigidos a la proteína se usan ampliamente como tratamientos para la depresión y los trastornos de ansiedad. En particular, un polimorfismo llamado 5-HTTLPR en el gen que codifica SERT ha sido objeto de muchos estudios sobre trastornos mentales. Cuando el polimorfismo es del tipo L (largo) se produce más SERT, y cuando es del tipo S (corto) se produce menos. Las personas generalmente tienen una combinación de estos tipos, L/L, S/L o S/S. En 2003, un análisis (Capsi et al., 2003) se hizo muy apreciado por informar que las personas con el polimorfismo tipo S tenían una mayor tendencia a la ansiedad y eran más susceptibles a la depresión. Sin embargo, estudios recientes a gran escala analizaron ese trabajo y negaron claramente la simple asociación entre el polimorfismo 5-HTTLPR y la enfermedad mental.

A) La capacidad de activación transcripcional se mide introduciendo una cadena de ADN marcada con fluorescencia (construcción informadora) de forma artificial. metilado en el sitio CpG en una línea de células neurales y midiendo la actividad de la fotoproteína. Crédito: Profesor Kazuya Iwamoto

La expresión de genes en el ADN está controlada por modificaciones químicas como la metilación. Un grupo de investigación colaborativo entre la Universidad de Kumamoto y la Universidad de Tokio usó el análisis de metilación del ADN en pacientes con trastorno bipolar (Sugawara et al., 2011) para demostrar que dos sitios específicos (CpG3 y CpG4) en el gen SERT muestran un alto estado de metilación. Aquí, realizaron un estudio de seguimiento a gran escala en esos sitios CpG, un nuevo estudio con pacientes con esquizofrenia y un estudio exhaustivo sobre la patología de la metilación del ADN SERT.

Midieron el estado de metilación del ADN del gen SERT utilizando ADN genómico extraído de la sangre de 450 pacientes con trastorno bipolar, 440 pacientes con esquizofrenia y 460 sujetos sanos. Descubrieron que el sitio SERT CpG3 en pacientes con trastorno bipolar y esquizofrenia está hipermetilado en pacientes masculinos. Además, después de la administración de un fármaco antipsicótico durante cuatro semanas, no se detectó ningún cambio en la metilación en sujetos de prueba con animales (tití, n=3) en comparación con el control (n=3), lo que sugiere que la metilación en pacientes bipolares y esquizofrénicos no se ve afectada. por medicación.

Además, un análisis detallado del polimorfismo 5-HTTLPR del gen SERT reveló que la tasa de metilación era alta en pacientes con trastorno bipolar y esquizofrenia cuando el 5-HTTLPR era de tipo hipoactivo (S/S o S /L). Cuando el sitio CpG3 del gen SERT se metiló artificialmente, los investigadores encontraron que la capacidad de activación transcripcional y la producción de la proteína SERT se suprimieron notablemente.

El volumen de la amígdala izquierda y la tasa de metilación de CpG3 están inversamente correlacionados en pacientes esquizofrénicos con hipoactividad 5 -HTTLPR. Se encontró una correlación significativa en pacientes con esquizofrenia (SZ) (línea continua), pero no se encontró en los controles (CT, línea punteada). Crédito: Profesor Kazuya Iwamoto

Los investigadores también estudiaron el volumen de la amígdala con imágenes de resonancia magnética de 41 sujetos sanos y 57 pacientes con esquizofrenia de la misma edad y género. La amígdala es una parte del cerebro que, entre otras funciones, juega un papel importante en las respuestas emocionales. Las acciones de SERT son fuertes allí y su asociación con la metilación del ADN se ha informado en el pasado. Se encontró que el volumen de la amígdala izquierda de pacientes varones con polimorfismo tipo 5-HTTLPR hipoactivo tenía una correlación inversa con la tasa de metilación del ADN de CpG3. Esto sugiere que los pacientes masculinos con esquizofrenia de este tipo de polimorfismo pueden tener un gen SERT hipermetilado que conduce a una disminución del volumen de la amígdala a través de niveles reducidos de proteína SERT.

«Nuestra investigación muestra que un sitio específico en el gen SERT está hipermetilado en pacientes masculinos con esquizofrenia y trastorno bipolar, y se asocia con cambios de volumen en la amígdala», dijo el líder del estudio, el Dr. Kazuya Iwamoto. «En el futuro, creemos que esto puede usarse como un biomarcador para la predicción del inicio, el diagnóstico y para evaluar los efectos terapéuticos. Incluso podría ser una pista para las patologías moleculares de estos trastornos».

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Genética compartida en la esquizofrenia y el trastorno bipolar Más información: Tempei Ikegame et al, Estudio de la Asociación de Casos y Controles Basado en la Actividad del Promotor sobre SLC6A4 que destaca la hipermetilación y el volumen alterado de la amígdala en hombres Pacientes con esquizofrenia, Boletín de esquizofrenia (2020). DOI: 10.1093/schbul/sbaa075 Proporcionado por la Universidad de Kumamoto Cita: Cambios en la amígdala en pacientes masculinos con esquizofrenia y trastorno bipolar (2020, 9 de julio) recuperado el 31 de agosto de 2022 de https://medicalxpress.com/news /2020-07-amygdala-male-patients-schizophrenia-bipolar.html Este documento está sujeto a derechos de autor. Aparte de cualquier trato justo con fines de estudio o investigación privados, ninguna parte puede reproducirse sin el permiso por escrito. El contenido se proporciona únicamente con fines informativos.