Célula T CAR agrega veneno de escorpión para abordar la heterogeneidad tumoral
ARRIBA: Un escorpión acechador de la muerte ISTOCK.COM, LASTOVETSKIY
En la terapia de células T receptoras de antígenos quiméricos, las células T de los pacientes se modifican genéticamente para reconocer un antígeno presente en la superficie de sus tumores y destruir las células cancerosas. Según un estudio publicado el 4 de marzo en Science Translational Medicine, un nuevo CAR que incorpora clorotoxina, un pequeño péptido derivado del veneno de escorpión, se une a una gran proporción de células tumorales cerebrales, a pesar de la gran heterogeneidad celular. de estos cánceres. Los autores argumentan que este novedoso diseño podría tener beneficios terapéuticos para el glioblastoma, una forma agresiva de cáncer cerebral que es notoriamente difícil de tratar, y ya han abierto un ensayo clínico para probar su intervención.
El estudio es de gran importancia para el campo de la inmunoterapia con células CAR T porque presenta el desarrollo y la implementación de una CAR potencialmente universal para el tratamiento del [glioblastoma], Luis Sánchez-Perez, neurocirujano e investigador de inmunoterapia en la Universidad de Duke que no participó en la investigación, escribe en un correo electrónico a The Scientist. El hecho de que la clorotoxina pueda unirse amplia y específicamente a todas las muestras [de glioblastoma] examinadas y pueda configurarse en un CAR molécula para mediar la citotoxicidad tumoral directa representa un logro importante.
La coautora Christine Brown, subdirectora del Laboratorio de Investigación Terapéutica de Células T en City of Hope, quien también supervisa los ensayos clínicos investigando las terapias CAR para el glioblastoma, dice que su objetivo con el nuevo estudio era expandir realmente el arsenal de terapias CAR viables para los tumores cerebrales, y agrega que comprender las diferencias entre varias terapias permitirá a los investigadores combinarlas en tratamientos más efectivos.
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La terapia con células T con CAR está aprobada para algunas formas de leucemia y linfoma y ha mostrado cierta actividad antitumoral en ensayos clínicos para el tratamiento de glioblastoma, pero las tasas de respuesta de los pacientes se han mantenido frustrantemente bajas. El glioblastoma plantea un desafío particular para las terapias con CAR debido a la heterogeneidad del tumor: las células de cáncer de cerebro tienen diferencias fenotípicas considerables y no todas llevan el antígeno específico al que se dirige una determinada célula T con CAR, lo que significa que algunas células malignas pueden evadir el ataque. Queríamos desarrollar una inmunoterapia que reconociera la mayor frecuencia de tumores y la mayor proporción de células dentro de esos tumores, explica Brown.
La idea de utilizar el veneno de escorpión como agente de ataque provino del coautor Michael Barish, un biólogo del desarrollo y de células madre en City of Hope. Se sabía que la clorotoxina se unía a los tumores de glioblastoma, aunque aún no se ha identificado el receptor de la superficie celular al que se agarra. La clorotoxina marcada con fluorescencia puede marcar las células tumorales durante las cirugías cerebrales, y el péptido también había servido como recubrimiento para vehículos quimioterapéuticos, pero nunca se había incorporado a un CAR. Así que desafiaron al estudiante graduado y coautor Dongrui Wang a generar un CAR que incluya clorotoxina y reconozca las células de cáncer cerebral. Wang tuvo éxito, y su desarrollo condujo tanto a su disertación como a la publicación más reciente del equipo.
Hay una larga historia de [clorotoxina] que se usa para otros fines además de lo que sabemos sobre [ella] como tóxica y venenosa. a los humanos, dice Bryan Choi, neurocirujano residente e investigador de células CAR T en el Hospital General de Massachusetts que no participó en el estudio. La idea de que se use para el glioblastoma o en las CAR es . . . una traducción emocionante de esa tecnología.
En el primer paso del experimento, Brown y sus colegas examinaron el péptido de clorotoxina en un panel de células de 23 muestras de tumores extirpadas de 15 pacientes con glioblastoma. La clorotoxina se adhirió fuertemente a casi todos los tumores de los pacientes, con más del 80 por ciento de las células uniéndose a la clorotoxina. Solo las muestras de dos de los 15 pacientes revelaron unión en menos del 40 por ciento del total de células. De manera similar, al examinar la unión de clorotoxina en líneas celulares de glioblastoma derivadas de pacientes, el equipo descubrió que 21 de 22 líneas celulares cultivadas mostraban una unión superior al 70 por ciento. Por el contrario, otros tres agentes dirigidos que se están evaluando actualmente para la terapia con células CAR T se unieron de manera menos amplia y menos uniforme a las células de las muestras tumorales y las líneas cultivadas. Según Brown, estos resultados demuestran la capacidad de las clorotoxinas para abordar la heterogeneidad tanto dentro como entre los tumores. para unirse a la clorotoxina. Para probar los CAR in vivo, los investigadores injertaron células de glioblastoma derivadas de pacientes en el cerebro de ratones inmunocomprometidos y encontraron que las células CAR T tenían una potente actividad antitumoral a la par con otro CAR que se dirige al receptor IL13R2 y es un candidato potencial para tratamiento del glioblastoma.
Se forma una sinapsis inmunitaria (amarillo) en la interfaz entre el núcleo grande de una célula de glioblastoma maligno a la izquierda (azul) y el núcleo más pequeño de una célula CAR T a la derecha (también azul). La sinapsis indica la activación de las células T, lo que lleva a la destrucción del tumor. LA CIUDAD DE LA ESPERANZA
Uno de los peligros de la terapia con células CAR T es la unión fuera del objetivo, cuando las CAR causan efectos adversos al matar las células equivocadas. Para evaluar la seguridad de los nuevos CAR en modelos preclínicos, los investigadores midieron la unión en un panel de células humanas no tumorales, lo que reveló un reconocimiento fuera del objetivo pequeño o indetectable. En otras palabras, las células T atacaron casi exclusivamente las células cancerosas del cerebro y salvaron las células normales. Un modelo de ratón se hizo eco de los hallazgos: las células CAR T solo se dirigieron a las células de glioblastoma, y no hubo reacciones adversas en los ratones cuando se administraron las células terapéuticas.
Creo que [el modelo murino] es una muy buena sustituto ya que el receptor de clorotoxina se conserva entre humanos y ratones, dice Wang. Así que estábamos bastante seguros de que lo que encontramos en ratones con respecto a la seguridad y la eficacia de este CAR se puede traducir a los humanos. Choi señala, sin embargo, que sin saber exactamente cómo el objetivo interactúa específicamente con las células cancerosas, es realmente difícil saber cuáles son los posibles efectos nocivos en los tejidos humanos normales. . . . Realmente depende de los ensayos clínicos de Fase uno resolver eso.
Robbie Majzner, investigador de células CAR T y oncólogo pediátrico en el Centro Médico de la Universidad de Stanford que no participó en la investigación, está de acuerdo en que el recién diseñado CAR definitivamente es el comienzo de la superación de la heterogeneidad del tumor, y es claramente una buena elección de antígeno porque se expresa ampliamente en células de glioblastoma individuales en un alto porcentaje. Señala que la clorotoxina se unió a aproximadamente el 80 por ciento de las células, lo que significa que todavía hay una población de células que debe superarse. Ningún antígeno, aglutinante o proteína individual terminará [siendo] la única solución, dice. Vamos a necesitar una orientación multiantígeno. . . clorotoxina más algo más.
El estudio plantea preguntas sobre por qué la clorotoxina se une a una proporción tan alta de células tumorales de glioblastoma, cuya biología los investigadores esperan investigar en futuras investigaciones. Barish dice que probablemente se deba a la evolución, porque era útil para un escorpión poder apuntar específicamente a diferentes componentes del sistema nervioso de su presa. El equipo también está interesado en estudiar la metaloproteinasa-2 de la matriz asociada a la membrana (MMP2) después de que el experimento revelara que la unión de la clorotoxina CAR se correlaciona con la expresión de MMP2 en las células diana. Esta molécula parece ser un componente crítico de la unión y activación del nuevo CAR, aunque se necesita más investigación para descubrir el papel de MMP2 en la unión exitosa de CAR.
El equipo de Browns actualmente está evaluando pacientes para un nuevo ensayo para determinar la seguridad de la clorotoxina CAR desarrollada en este estudio. Una vez que encuentren a sus candidatos, diseñarán células CAR T específicas del paciente para que se administren localmente a través de un dispositivo de catéter implantado en el cerebro durante la extirpación del tumor. Brown dice que el dispositivo les permitirá estudiar de cerca cómo responden los pacientes al tratamiento, lo que ilustra aún más el papel potencial de las clorotoxinas en la lucha contra el glioblastoma.
Un video producido por City of Hope narra este estudio. CITY OF HOPE
D. Wang et al., Células CAR T dirigidas por clorotoxina para la orientación específica y eficaz del glioblastoma, Science Translational Medicine, doi:10.1126/ scitranslmed.aaw2672, 2020.
Amy Schleunes es pasante en The Scientist. Envíele un correo electrónico a aschleunes@the-scientist.com.
Corrección (25 de marzo): Christine Brown es subdirectora del Laboratorio de Investigación de Terapéutica de Células T en City of Hope, no el director. El Científico lamenta el error.