Células asesinas naturales prueban su eficacia como terapia CAR en ratones
Células asesinas naturales derivadas de células madre que expresan CAR destruyen las células tumorales que expresan mesotelina de ratones, programadas para emitir fluorescencia roja cuando están intactas y verdes cuando mueren . Ye Li del Departamento de Medicina, División de Medicina Regenerativa, Moores Cancer Center y Sanford Consortium for Regenerative Medicine, University of California, San Diego
Las terapias CAR-T (células T genéticamente modificadas que destruyen las células cancerosas) han demostrado ser opciones prometedoras cuando fallan otros tratamientos. Sin embargo, actualmente no existe un CAR T único para todos, y cada paciente necesita su propia intervención personalizada.
Ahora, los investigadores informan que las células asesinas naturales, cultivadas a partir de células madre pluripotentes inducidas por humanos (IPS ) y modificadas de manera similar a las células CAR-T, son eficaces contra el cáncer de ovario en un modelo de ratón. El resultado allana el camino para el desarrollo de un producto “listo para usar” inmunoterapia que no necesita ser personalizada para cada paciente, informan los autores en un estudio publicado la semana pasada (18 de junio) en Cell Stem…
Para Lewis Lanier, líder del programa de inmunología del cáncer de la Universidad de California en San Francisco, que no participó en el estudio, los hallazgos sirven como prueba de concepto, de que se puede tomar la célula IPS y obtener un producto de ella, dice.
Las células asesinas naturales (NK), que juegan un papel importante en la vigilancia de tumores, ofrecen una ventaja clave sobre las células T en el sentido de que matan algunas células cancerosas sin requerir receptores de superficie celular específicos del tumor, lo que significa pueden funcionar en muchos pacientes, explica Dan Kaufman, autor principal del estudio y director de terapia celular en la Facultad de Medicina de la Universidad de California en San Diego. Mis células NK matarán las células tumorales y viceversa, dice.
Debe haber un poco más de precaución antes de aplicarlas [clínicamente] o decir que son mejores.
p>William Murphy, Universidad de California, Davis
Las terapias con células CAR-T se construyen recolectando las células T de un paciente y modificándolas genéticamente para producir los llamados receptores de antígenos quiméricos (CAR) que los dirigen para destruir Células cancerígenas. Dos de estas inmunoterapias fueron aprobadas el año pasado.
Las células NK no modificadas aisladas de sangre periférica o sangre del cordón umbilical también han demostrado ser eficaces contra la leucemia mielógena aguda en varios ensayos clínicos, y algunos ensayos que probaron las células NK equipadas con CAR en otras formas de el cáncer de sangre ha comenzado. Pero desarrollar un medio para obtener células NK a partir de células madre permitiría a los investigadores generar cientos de miles de dosis estandarizadas, explica Kaufman. Kaufman cuenta con fondos de investigación y se desempeña como consultor de Fate Therapeutics, una compañía biofarmacéutica que desarrolla inmunoterapias celulares.
Los investigadores diseñaron nueve construcciones CAR para atacar la mesotelina, un antígeno expresado en muchos cánceres humanos. Después de probar la eficacia de los CAR para destruir células cancerosas in vitro, seleccionaron las construcciones más efectivas, las expresaron en células iPS y las diferenciaron en células NK.
El equipo de Kaufman creó los modelos de ratón trasplantando humanos células de cáncer de ovario en ratones cuyo sistema inmunitario había sido suprimido para evitar que rechazaran las células humanas. Luego, los científicos infundieron las células CAR-NK en los animales y, a modo de comparación, hicieron lo mismo con las células CAR-T.
Los investigadores controlaron los tumores mediante imágenes bioluminiscentes. Observaron que los ratones tratados con células CAR-NK derivadas de iPSC y los tratados con células CAR-T tenían tumores reducidos después de 21 días en comparación con los ratones de control, que habían recibido infusiones de células NK sin construcciones CAR. p>
Kaufman se sorprendió al descubrir que, en comparación con los ratones tratados con CAR-NK, los animales que habían recibido el tratamiento con células CAR-T parecían estar en peor estado: tenían daños en órganos como el hígado, los pulmones y riñones y un aumento de las citocinas inflamatorias. Los ratones que recibieron las células CAR-T en realidad terminaron enfermándose, perdiendo peso y teniendo estas toxicidades, mientras que los ratones tratados con células CAR-NK no lo hicieron, dice Kaufman.
Las células NK no parecen tienen la toxicidad de las células CAR-T, agrega, especulando que las inmunoterapias NK pueden ser más seguras que las terapias CAR-T, que a veces causan efectos secundarios adversos que involucran niveles elevados de citocinas en la sangre de los pacientes.
Vea nuevos conocimientos para mejorar la seguridad de las células CAR-T
Beatriz Martín Antonio, postdoctorado en el Instituto Josep Carreras y el Instituto de Investigación Biomédica August Pi i Sunyer en España, no está convencida de que los resultados sugieran que las CAR-NK son más seguros. Ella sugiere que las toxicidades podrían deberse a que las células T humanas atacan el sistema inmunológico del ratón, debido a las diferencias específicas de las especies. Los mismos experimentos deberían repetirse con células que expresan CAR diseñadas a partir de ratones, agrega.
A William Murphy, profesor y catedrático de dermatología y medicina interna de la Universidad de California, Davis, le preocupa que las modificaciones genéticas necesarias para diferenciar las células madre en células NK puedan tener efectos secundarios adversos. Cuanto más modificas algo, cuanto más manipulas genéticamente, más posibilidades hay de que pueda haber un error, dice. Realmente debe examinarse cuidadosamente en cuanto a por qué una [célula] iPS NK es mejor que cualquier otro tipo de célula NK.
Kaufman, que ha presentado una patente relacionada con el estudio, dice que está trabajando con Fate Therapeutics para traducir este enfoque de terapia de células CAR-NK derivadas de iPSC en la clínica para el tratamiento de cánceres de ovario y de mama.
Ver The CAR T-Cell Race
Murphy sigue siendo cauteloso sobre el uso de tales enfoques clínicamente, señalando que el campo de investigación es bastante joven en comparación con las células T. investigar. Estamos empezando a entender que las células NK no son tan simples como pensábamos, dice. Originalmente se describieron en su capacidad para matar células tumorales, [por lo que la gente] pensó que esta es una célula mucho mejor para jugar a continuación. Pero no creo que el jurado decida si habrá menos toxicidad, añade. Hay que tener un poco más de precaución antes de aplicarlos [clínicamente], o decir que son mejores.
Y. Li et al., Las células asesinas naturales derivadas de iPSC humanas diseñadas con receptores de antígenos quiméricos mejoran la actividad antitumoral, Célula madre celular, doi:10.1016/j.stem.2018.06.002, 2018.
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