Células madre mielínicas del cerebro humano

Flickr. MikeBlogs. Las células madre neurales trasplantadas en el cerebro de personas con la enfermedad de Pelizaeus-Merzbacher (PMD) pueden diferenciarse y comenzar a producir las vainas de mielina de las que carecen estos pacientes, según los resultados de un ensayo clínico de Fase I publicado hoy (10 de octubre) en Ciencia Medicina Traslacional. La mielina, la capa aislante de grasa que envuelve los axones nerviosos, es esencial para la señalización nerviosa adecuada. Los investigadores esperan que estas células productoras de mielina derivadas de células madre puedan algún día ayudar a los pacientes a recuperar la función cerebral.

“Este es un primer paso alentador” dijo la neurogenetista Grace Hobson de Nemours Biomedical Research en Delaware, quien investiga la PMD pero no participó en la investigación. Actualmente, la enfermedad no tiene tratamiento, pero los nuevos resultados dan esperanza de que el trasplante de células madre algún día pueda ayudar a restaurar la función nerviosa en pacientes con síndrome premenstrual, dijo.

La mielina, producida por los oligodendrocitos en el cerebro y la médula espinal, aísla los axones que se extienden desde los cuerpos neuronales y envían señales entre diferentes…

Una empresa de biotecnología, StemCells Inc., con sede en Newark, California, ha desarrollado una línea patentada de células madre neurales humanas. Las células madre neurales, recolectadas a partir de tejido cerebral fetal humano donado, se purifican en función de marcadores de superficie celular y se expanden antes de criopreservarse y almacenarse en un banco.  Estas células madre pueden injertarse y diferenciarse en varios linajes neuronales y se han utilizado para ayudar a tratar el daño de la médula espinal en modelos de ratón.

Usando el modelo de ratón tembloroso, en el que las deleciones de la proteína básica de mielina evitan la mielinización en el sistema nervioso central, los científicos demostraron además que las células trasplantadas podían diferenciarse en oligodendrocitos que generaban nuevas vainas de mielina y aumentaban la señalización nerviosa. De hecho, más del 50 por ciento de las células trasplantadas en el modelo de ratón se diferenciaron en este tipo de células, un hallazgo prometedor para su uso eventual en humanos, dijo el neurogenetista Brian Popko de la Universidad de Chicago, quien no participó en el estudio.

Los investigadores también analizaron si había una diferencia entre el injerto en ratones recién nacidos asintomáticos y los juveniles que ya mostraban los temblores característicos, dijo el neurólogo y autor principal del artículo sobre ratones, Stephen Back, de la Universidad de Ciencias y Salud de Oregón (OHSU). No estaba claro si las diferencias en los cerebros en estas etapas de desarrollo afectarían la diferenciación de las células madre, pero los trasplantes produjeron mielina en ambos grupos de ratones. Hobson encontró estos datos particularmente alentadores, ya que sugieren que el tratamiento con células madre puede extenderse a niños mayores, cuyas enfermedades están bastante avanzadas.

Con base en estos resultados prometedores, StemCells Inc. se asoció con investigadores de la Universidad de California, San Francisco (UCSF), para realizar un ensayo de Fase I que investigue cómo reaccionan los pacientes a los trasplantes de células madre neurales. Eligieron evaluar las células madre en pacientes con PMD, un trastorno ligado al cromosoma X en el que las mutaciones impiden que los oligodendrocitos produzcan mielina. Los niños, principalmente varones, con la forma de aparición temprana de la enfermedad muestran profundos defectos al hablar, caminar e incluso respirar; muchos no viven hasta la adolescencia. Debido a que los propios oligodendrocitos de los pacientes son defectuosos, no puede mejorar su propia mielinización. El enfoque lógico es considerar un trasplante de células madre, explicó el neonatólogo y autor principal David Rowitch de la UCSF.

Cuatro niños con diversos grados de defectos neurológicos, cuya edad oscilaba entre los 14 meses y los 5 años, se inscribieron en el estudio y recibió trasplantes de células madre neurales de StemCells Inc. en cuatro ubicaciones de materia blanca, los haces de axones que envían señales entre las áreas grises del cerebro, donde se encuentran los cuerpos neuronales. Los cuatro pacientes toleraron bien los trasplantes y las resonancias magnéticas realizadas durante los 12 meses posteriores a los trasplantes revelaron cambios consistentes con la mielinización.

Además, aunque los ensayos clínicos de Fase I están diseñados para evaluar la seguridad, no la eficacia, los investigadores midieron algunos cambios funcionales en los niños. Encontraron ganancias modestas en áreas de fuerza, habla y seguimiento de órdenes. Estamos alentados y sentimos que los hallazgos indican la necesidad de una mayor investigación clínica, dijo Rowitch, aunque sin un grupo de control con el que comparar, es posible que algunos de estos cambios se atribuyan al desarrollo infantil.

Además, la mielina por sí sola puede no ser suficiente para rescatar los defectos cognitivos, anotó Hobson. Sin mielina, los nervios a menudo se degeneran hasta el punto de que simplemente aislarlos nuevamente no puede restaurar las funciones perdidas. Moses Rodríguez, neurólogo de la Clínica Mayo, espera que la terapia combinada, que promueve la salud de los nervios además de proporcionar mielina, pueda ser necesaria para promover mejores ganancias funcionales que las observadas en el ensayo actual.

Si el tallo los trasplantes de células en última instancia demuestran beneficio, podrían ayudar a más que solo pacientes con síndrome premenstrual, dijo Back. Existe una amplia gama de posibles trastornos de la mielina que podrían abordarse, incluidos los trastornos desmielinizantes como la esclerosis múltiple y los bebés prematuros con riesgo de parálisis cerebral debido a una lesión en la sustancia blanca.

Mientras tanto, a Rowitch y sus colegas les gustaría para obtener más información sobre las señales que promueven la diferenciación de las células madre en oligodendrocitos. En los trasplantes, podríamos aumentar el proceso, el grado y la extensión de la mielinización. En otros casos, como la esclerosis múltiple, podríamos ayudar a aumentar el proceso de reparación de los oligodendrocitos existentes, dijo Rowitch.  Si entendemos el mecanismo, obtenemos dos beneficios.

N. Uchida et al., Las células madre neurales humanas inducen la mielinización funcional en ratones con desmielinización grave, Science Translational Medicine, 4:155ra136, 2012.

N. Gupta et al., Injerto de células madre neurales y mielinización en el cerebro humano, Science Translational Medicine, 4:155ra137, 2012.

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