Células’ Respuesta al SARS-CoV-2 diferente a la gripe, RSV

ARRIBA: Al igual que en las células humanas, las respuestas transcripcionales de los hurones a la infección por SARS-CoV-2 carecen de una regulación positiva de ciertos genes antivirales. ISTOCK.COM, JUERGENBOSSE

SARS-CoV-2, el coronavirus detrás de la pandemia de COVID-19, parece provocar una reacción antiviral silenciada en células humanas y hurones, según un estudio publicado en bioRxiv el 24 de marzo. Los autores del estudio, que aún no ha sido revisado por pares, proponen que esta respuesta transcripcional distintiva puede ser responsable de la alta tasa de mortalidad del coronavirus.

El valor de realmente observar cómo responde el huésped a este virus es obviamente muy alto y puede informar [trabajo futuro sobre] medicamentos, dice Carolina López, quien estudia cómo los virus estimulan el sistema inmunológico en la Universidad de Pensilvania y que no participó en el estudio.

Benjamin tenOever, microbiólogo de la Escuela de Medicina Icahn en Mount Sinai en Nueva York, y su grupo ya estaban estudiando los virus respiratorios cuando el SARS-CoV-2 llegó a la escena, por lo que lo incorporaron en su trabajo en curso. Para comparar el coronavirus con los virus respiratorios estacionales, infectaron una línea celular de cáncer de pulmón con el virus de la influenza A (IAV), el virus respiratorio sincitial (RSV) o el SARS-CoV-2 y secuenciaron el ARN de las células infectadas. Descubrieron que, al igual que IAV y RSV, el SARS-CoV-2 podía replicarse en las células y que el coronavirus exhibía una respuesta transcripcional similar en magnitud a IAV y menos robusta que RSV.

Cuando observaron qué genes estaban regulados al alza en respuesta a la infección viral, descubrieron que el SARS-CoV-2 estimuló la expresión de un conjunto de genes del huésped que era más similar al programa transcripcional de los RSV que a los IAV. Pero el SARS-CoV-2 no pareció inducir dos genes antivirales importantes que sí lo hacen tanto el RSV como el IAV: los que codifican los interferones tipo I y tipo III, que son parte del programa genético que actúa como un llamado a las armas para alertar a las células. vecinos a la presencia de un intruso viral. El coronavirus impulsó la expresión de dos citoquinas únicas, factores secretados que previamente se había demostrado que estaban asociados con la inflamación en los pulmones.

Los investigadores plantearon la hipótesis de que la modesta respuesta en la línea celular del cáncer de pulmón podría deberse a estas células no expresan el receptor principal, conocido como ACE2, que el SARS-CoV-2 usa para ingresar, por lo que intentaron infectar células pulmonares humanas primarias, que sí tienen ACE2, y secuenciar el ARN para evaluar la expresión génica en infectados y simulados. células infectadas. Las células primarias de pulmón humano tenían una respuesta transcripcional similar a la de las células de cáncer de pulmón, incluidos niveles indetectables de transcritos de interferón tipo I y III.

En este punto, querían probar un modelo animal. Los ratones estaban descartados, explica tenOever, porque no tienen un receptor ACE2 compatible. Pero su grupo y sus colaboradores en el laboratorio de Randy Albrechts en Mount Sinai ya tenían una gran cantidad de datos sobre la gripe en los hurones, lo que proporcionó una comparación fácil. Los hurones son el estándar de oro para la experimentación con la influenza. . . porque tienen síntomas muy similares. Tienen fiebre; obtienen una nariz que moquea. Sienten un poco de malestar y luego se recuperan, dice tenOever. Además, un informe de que un paciente con COVID-19 positivo transmitió el virus a su perro indicó que el receptor ACE2 presente en el orden Carnivora, que incluye tanto a perros como a hurones, probablemente era compatible con el SARS-CoV-2.

Cuando los investigadores infectaron a los hurones con SARS-CoV-2, vieron que los hurones se enfermaron con fiebre y arrojaron partículas virales, lo que significa que el virus era capaz de replicarse. Compararon los genes expresados en células recolectadas al rociar un poco de solución salina en la nariz de los animales después de infecciones por SARS-CoV-2 e IAV y encontraron que la respuesta antiviral del coronavirus disminuyó en comparación con la respuesta a IAV.

Su una respuesta muy decepcionante, dice tenOever.

Desde que publicaron la preimpresión, los autores han continuado monitoreando la respuesta antiviral en los hurones, y ven respuestas transcripcionales similares a lo largo del tiempo. Los que hay son consistentes. Los que están ausentes y que deberían estar allí son consistentes, y no está claro si el virus está bloqueando activamente o no ciertos brazos de esa respuesta. Eso es posible, agrega, porque existen mecanismos de cierre del huésped que el virus que causó el brote de SARS de 2003, el SARS-CoV, usa y el SARS-CoV-2 pueden hacer lo mismo.

Im Es curioso cómo se corresponde esto con los otros coronavirus zoonóticos. Esa es realmente la gran pregunta, dice Emma Loveday, quien estudia infecciones virales en la Universidad Estatal de Montana y no participó en el trabajo. El siguiente paso sería comparar el SARS-CoV-2 con el SARS-COV y el coronavirus responsable del síndrome respiratorio de Oriente Medio para determinar si esta respuesta silenciada es un aspecto único del nuevo coronavirus o algo que se ve en todos ellos, agrega. .

tenOever teoriza que la instantánea de lo que han visto en las células y los animales puede explicar por qué las personas mayores parecen tener una enfermedad más grave después de la infección por SARS-CoV-2. Ya se sabe que el sistema inmunológico se vuelve menos efectivo con la edad. Las personas menores de 50 años probablemente tengan un sistema inmunológico bastante fuerte, dice, por lo que incluso si solo generan la mitad de la respuesta que se esperaría a un virus respiratorio, eso probablemente sea suficiente para neutralizar el virus.

Lo más interesante Lo que pasa es que hay algunos genes que identifican que no ven en los otros virus, dice López. Ella advierte que puede ser complicado comparar la magnitud de las reacciones transcripcionales del huésped a diferentes virus que son como peras y manzanas uno al lado del otro, pero cuando se trata del SARS-CoV-2, dice, todo lo que surge en este momento es valioso. . Es informativo de una forma u otra.

D. Blanco-Melo et al., SARS-CoV-2 lanza una firma transcripcional única de sistemas in vitro, ex vivo e in vivo, bioRxiv , doi:10.1101/2020.03.24.004655, 2020.

Abby Olena es una periodista independiente que vive en Alabama. Encuéntrala en Twitter @abbyolena.