Células transformadoras en la diabetes

A medida que progresan los casos de diabetes tipo 2, las personas empeoran cada vez más en la producción de su propia insulina, una hormona que controla los niveles de azúcar en la sangre. La explicación habitual es que las células beta del páncreas productoras de insulina están muriendo. Pero según un estudio publicado hoy (13 de septiembre) en Cell, las células beta de varias razas de ratones diabéticos no mueren en absoluto. En cambio, se desdiferencian en un tipo de célula menos especializada.

Si ocurre un mecanismo similar en los humanos, podría ser posible facilitar la progresión de la diabetes encontrando nuevas formas de prevenir la desdiferenciación, sugieren los autores. .

Este trabajo no solo es minucioso y metodológicamente excelente, sino también muy original y relevante, dijo Ele Ferrannini, bióloga de diabetes del CNR (Consejo Nacional de Investigación) en Pisa, Italia. Las implicaciones son que la disfunción de las células beta es potencialmente reversible, hasta el punto de que probablemente aún lo sea…

Para Domenico Accili de la Universidad de Columbia en Nueva York, la idea prevaleciente sobre la muerte de las células beta nunca se ajustó del todo. datos disponibles. En primer lugar, aunque los métodos tradicionales de recuento de células beta indican que estas células están desapareciendo a medida que avanza la diabetes, la pérdida de células y la gravedad de los síntomas no siempre están correlacionadas, y algunas personas sanas tienen menos células beta que las que tienen diabetes. Siempre hubo una buena cantidad de escepticismo, dijo Accili.

Para entender lo que realmente estaba pasando, Accili y su colega Chutima Talchai de la Universidad de Columbia recurrieron a FoxO1, un gen que produce un factor de transcripción en las células beta. En las células sanas, la proteína es abundante en el citoplasma pero inactiva. Si las células están inundadas de glucosa o grasas, como a través de una dieta alta en azúcar y grasa, la proteína se activa, momento en el que viaja al núcleo para regular la expresión génica. Eventualmente, desaparece por completo.

Para descubrir cómo la activación de FoxO1 y la posterior desaparición podrían estar relacionadas con la desaparición simultánea de las células beta, Talchai diseñó una variedad de FoxO1 ratones knock-out. Los ratones parecían normales, pero cuando pasaron por episodios de estrés corporal, como el envejecimiento o el embarazo, sus poblaciones de células beta se redujeron en un 30 %, su nivel de azúcar en la sangre aumentó y sus niveles de insulina cayeron, reproduc[iendo] perfectamente el curso de la diabetes. en humanos, dijo Accili.

Pero las células beta no murieron. Al marcar tanto las células como la insulina que producían con moléculas fluorescentes, los investigadores demostraron que las células simplemente habían vuelto a un estado indiferenciado en el que ya no producían insulina. Alrededor del 25 por ciento de las células beta cambiaron de esta manera, lo que representa casi toda la población desaparecida.

Los resultados sugieren que las células beta requieren FoxO1 para mantener su identidad en la cara. de estrés a largo plazo. Sin esta proteína, se desdiferencian a un estado pre-beta.

Accili cree que este fenómeno podría explicar la observación de células beta vacías en ratones diabéticos y humanos, que parecen células beta, pero no producen insulina. Estas son, de hecho, antiguas células beta que se han desdiferenciado, planteó la hipótesis de Accili. Una vez desdiferenciadas, las células prebeta pueden dar lugar a otros tipos de células pancreáticas productoras de hormonas, incluidas las que producen glucagón, que tiene el efecto opuesto de la insulina en los niveles de azúcar en la sangre. De hecho, el páncreas diabético a menudo se caracteriza por un aumento en el glucagón y una caída en la insulina.

Accili cree que las células beta se desdiferencian como un acto de autoconservación, lo que les permite escapar de la presión de la extrema producción de insulina cuando se exponen a niveles inusualmente altos de glucosa. Las células perciben el nivel alto de azúcar en la sangre como una tormenta temporal y cierran las escotillas esperando tiempos mejores, dice. Esto también explicaría por qué las células beta desaparecen lentamente a medida que avanza la diabetes y los niveles de azúcar en la sangre se vuelven cada vez más incontrolables.

Actualmente, no existen medicamentos que puedan prevenir la desdiferenciación o revertirla, pero dos líneas de la evidencia sugiere que tales tratamientos son posibles. En primer lugar, las células prebeta pueden convertirse en otros tipos de células, y no hay razón para pensar que no pueden volver a convertirse en células beta, dijo Accili. En segundo lugar, sabemos desde la década de 1970 que tratar a los pacientes con insulina en las primeras etapas de la enfermedad puede restaurar temporalmente la función de las células beta, agregó. Esta idea se conoce como «descanso de las células beta» y podría funcionar aliviando la presión sobre las células beta para producir insulina y posiblemente dando a la población desdiferenciada la oportunidad de recuperar su identidad anterior.

Pero Peter Butler, especialista en diabetes de la Universidad de California en Los Ángeles, recomienda precaución. Aunque elogia el estudio de Accilis, señala que otros grupos han encontrado evidencia de muerte de células beta en otras razas de ratones. Además, muchos descubrimientos de diabetes en modelos de ratón no se traducen en humanos, añadió. El próximo paso, dijo, es demostrar que las células indiferenciadas son más comunes en el páncreas de personas con diabetes tipo 2 que en individuos sanos.

Ferrannini agregó que no sabemos qué tipo de estrés metabólico desencadenaría la desdiferenciación de las células beta en humanos, o cómo la genética afectaría el proceso.

C. Talchai et al., Desdiferenciación de células pancreáticas como mecanismo de insuficiencia celular diabética, Cell, 150: 1223-1234, 2012.

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