Cerebros modelo cultivados en laboratorio

Sección transversal de organoide cerebral; Todas las células en azul, las células madre neurales en rojo y las neuronas en verdeMADELINE A. LANCASTEREn un laboratorio austriaco, un equipo de científicos ha desarrollado modelos tridimensionales de cerebros humanos embrionarios. Estos “organoides cerebrales” están hechos de células madre, que simplemente se bañan en el cóctel correcto de nutrientes y se cultivan en una cámara giratoria. En unas pocas semanas, se organizan en bolas de tejido blanco del tamaño de un guisante, que recapitulan algunas de las características complejas de un cerebro en crecimiento, incluidas distintas capas y regiones.

“Esto demuestra la enorme poder organizador de las células humanas” dijo Jürgen Knoblich del Instituto de Biotecnología Molecular de la Academia de Ciencias de Austria, quien dirigió el estudio publicado en Nature hoy (28 de agosto). «Incluso el órgano más complejo, el cerebro humano, puede comenzar a formarse sin micromanipulación».

Knoblich advirtió que los organoides no son «cerebros en un frasco». “Estamos hablando del primero…

Estos modelos no ayudarán a descifrar la conectividad del cerebro o las funciones mentales superiores, pero son excelentes herramientas para estudiar tanto su desarrollo temprano como los trastornos que perturban esas funciones. primeros pasos. Por ejemplo, el equipo de Knoblich produjo organoides inusualmente pequeños utilizando células madre extraídas de un paciente con microcefalia, un trastorno del neurodesarrollo caracterizado por un cerebro pequeño. Eliminar los genes asociados con la microcefalia en ratones hace muy poco porque los cerebros murinos se desarrollan de manera diferente a los humanos. Los organoides podrían ayudar a sortear las limitaciones de estos modelos animales, brindando una representación más precisa de los cerebros humanos.

Madeline Lancaster, miembro del grupo de Knoblichs, creó los modelos 3D a partir de pequeños grupos de células madre. . Bañó las células con nutrientes que las empujan hacia un estado neural, las incrustó dentro de un gel para darles soporte estructural y las hizo crecer en un biorreactor giratorio para ayudarlas a absorber más nutrientes. Se necesitó una gran cantidad de trabajo para ajustar las condiciones, pero una vez que el equipo lo hizo, los organoides crecieron con éxito en solo 20 a 30 días.

Usando marcadores moleculares ajustados a partes específicas del cerebro, Lancaster mostró que los organoides desarrollan una variedad de zonas distintivas que corresponden a regiones del cerebro humano como la corteza prefrontal, el lóbulo occipital, el hipocampo y la retina. También incluyeron neuronas en funcionamiento, que se produjeron de la manera correcta: fueron creadas por células gliales radiales en las capas más internas de la corteza, antes de migrar a las capas externas.

Otros científicos han desarrollado organoides que imitan a varios humanos. órganos, incluidos los ojos, los riñones, los intestinos e incluso el cerebro. Por ejemplo, en 2008, el equipo de Yoshiki Sasais en el Centro RIKEN de Biología del Desarrollo demostró que las células madre pueden convertirse en bolas de células neuronales que se autoorganizan en capas distintivas. Pero en comparación con este intento anterior, los nuevos organoides son los más completos hasta la fecha en términos de características que se asemejan directamente a las del cerebro humano en desarrollo, según Arnold Kriegstein, biólogo de células madre de la Universidad de California en San Francisco, quien fue no participó en el estudio.

Realmente destacan la capacidad de empujar estas células embrionarias humanas y permitirles autoensamblarse, añadió Kriegstein. Gran parte de la señalización que se produce y la especificación real de las diferentes partes del cerebro se producen intrínsecamente en estas células.

Después de refinar su técnica, el equipo creó un organoide personal de un paciente escocés con microcefalia grave, quien tenía varias mutaciones en un gen llamado CDK5RAP2. Tomaron células de la piel del paciente, las reprogramaron en un estado similar a un tallo y las usaron para hacer crecer organoides que terminaron siendo mucho más pequeños de lo habitual. Al diseccionar los organoides, el equipo descubrió la razón de este tamaño atrofiado.

Cuando se desarrollan cerebros sanos, las células gliales radiales primero se dividen simétricamente para aumentar su número antes de dividirse asimétricamente para producir neuronas. En los organoides microcefálicos, este cambio ocurre prematuramente y las neuronas comienzan a formarse cuando el grupo de células gliales radiales es demasiado bajo. Como resultado, los cerebros no desarrollan suficientes neuronas y terminan siendo pequeños. CDK5RAP2 es responsable de este cambio prematuro; cuando el equipo volvió a añadir la proteína a los organoides microcefálicos mutantes, estos crecieron hasta alcanzar un tamaño normal.

Wieland Huttner, neurobiólogo del Instituto Max Planck de Biología y Genética de Células Moleculares, dijo que estos resultados simplemente confirman lo que otros ya sospechaban sobre CDK5RAP2. Sin embargo, los organoides podrían ser más útiles para comprender otros genes de microcefalia cuyas funciones aún no están claras.

Por ejemplo, las mutaciones en el gen ASPM pueden encoger un cerebro humano en un tercio de su tamaño normal, pero apenas hacer una abolladura del tamaño del cerebro de un ratón. El cerebro del ratón no es lo suficientemente bueno para estudiar la microcefalia, dijo Huttner. Necesitas poner esos genes en un modelo adecuado como este. Es, después de todo, humano. Definitivamente enriquece el campo. No hay duda al respecto.

Knoblich advirtió que es poco probable que los organoides reemplacen por completo los experimentos con animales. No podemos duplicar la elegancia con la que se puede hacer genética en modelos animales, dijo, pero podríamos reducir la cantidad de experimentos con animales, especialmente cuando se trata de toxicología o pruebas de drogas.

En el futuro, espera desarrollar organoides más grandes. Por el momento, los modelos no pueden crecer más sin un suministro de sangre, y sus interiores son zonas muertas compuestas de células hambrientas y asfixiadas. Si el equipo puede resolver este problema y persuadir a los organoides para que continúen creciendo, podrían capturar eventos posteriores en el desarrollo del cerebro, que pueden ser relevantes para otros trastornos, como el autismo. Eso sería un gran paso adelante, dijo Knoblich.

MA Lancaster et al., Cerebral organoides modelan el desarrollo del cerebro humano y la microcefalia, Nature, doi: 10.1038/nature12517 , 2013.

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