Cinco mutaciones hacen que el H5N1 se transmita por el aire

Dos viriones de influenza aviar A (H5N1) WIKIMEDIA COMMONS, CYNTHIA GOLDSMITH/JACKIE KATZ

Después de más de 6 meses de acaloradas discusiones, el segundo grupo que logró hacer el La gripe aviar H5N1 transmisible entre hurones, considerada un buen modelo de transmisión humana, ha publicado sus resultados. El artículo, que se publicó hoy (21 de junio) en Science, demuestra que solo se necesitan cinco mutaciones para conferir esta transmisibilidad de aerosol entre los mamíferos, y que la reagrupación entre diferentes tipos de virus, una técnica utilizada por el otro grupo, que publicó sus resultados el mes pasado en Nature—no es necesario.

“Cinco mutaciones no son muchas, menos de lo estimado previamente” dijo Eddie Holmes, quien estudia la evolución del virus en la Universidad Estatal de Pensilvania pero no participó en la investigación. Los dos documentos juntos son los primeros “datos experimentales realmente buenos” abordando la cuestión de qué tan poca mutación debe sufrir el H5N1 antes de que sea transmisible entre…

Aunque el H5N1 aviar se ha mostrado bastante letal en los pocos casos humanos identificados, lo que plantea el espectro de una pandemia virulenta, su estado circulando en las aves desde 1997 sin saltar eficientemente a los mamíferos. Este retraso de 15 años ha llevado a algunos en la comunidad de influenza a argumentar que el virus no cambiará y no puede cambiar a huéspedes mamíferos, explicó Paul Thomas, quien estudia las respuestas inmunitarias a la influenza en St. Jude Childrens Research Hospital en Memphis, pero no participó. en el estudio. Este argumento hace que los estudios de Ciencia y Naturaleza sean importantes pruebas de principio, dijo.

El estudio anterior de Naturaleza, condujo por Yoshihiro Kawaoka en la Universidad de Wisconsin, Madison, con el objetivo de identificar mutaciones que podrían hacer que los virus H5, que nunca han iniciado una pandemia humana, sean transmisibles en mamíferos. Mutaron aleatoriamente el gen de la hemaglutinina (HA) en la parte H5 del virus hasta que encontraron dos que hicieron que cambiara de receptores objetivo de aves a humanos, luego lo cambiaron por H1 en una cepa H1N1 (la cepa responsable de la pandemia de gripe porcina de 2009). ; El H5N1 resultante contenía el H5 aviar mutado, con el N1 y las proteínas internas del H1N1, imitando el proceso natural de reordenación viral, que podría ocurrir si la gripe aviar pasara de un pato doméstico a un cerdo ya infectado con gripe porcina, por ejemplo. .

En el estudio de Science, los investigadores examinaron una posibilidad diferente: que el H5N1 podría adquirir la capacidad de transmitirse entre los mamíferos a través del aire a través de la mutación sola, sin necesidad de reordenación. Para dar el salto, el H5N1 necesitaría cambiar de formas específicas, como cambiar su receptor objetivo de los ácidos siálicos enlazados en 2,3 que se encuentran en las aves a los ácidos siálicos enlazados en 2,6 en las vías respiratorias superiores de humanos y hurones, y replicar eficientemente a temperaturas corporales más bajas de mamíferos.

Para examinar qué mutaciones podrían hacer esto posible, los investigadores, dirigidos por Ron Fouchier en el Centro Médico Erasmus en los Países Bajos, utilizaron una cepa de H5N1 tomada de un paciente humano en Indonesia. en 2005. Le dieron al virus un impulso mutacional inicial al agregar tres mutaciones identificadas en las pandemias H2 y H3 de 1918, 1957 y 1968. Dos de estas mutaciones ayudaron a HA a pasar de unirse a los receptores de aves a los humanos, y otra mutación, en la proteína polimerasa PB2, ayudó a que el virus se replicara a 33 grados centígrados, en lugar de 41 grados, la temperatura corporal promedio de las aves.

Luego, los científicos comenzaron a pasar a mano el H5N1 manipulado y el H5N1 salvaje entre hurones. Después de 10 pases, tanto la cepa mutada como la de tipo salvaje habían adquirido nuevas mutaciones, pero solo el H5N1 manipulado podía transmitirse de un hurón infectado a un hurón no infectado a través del aire.

Examen del gen H5N1s manipulado Las secuencias identificaron dos mutaciones adicionales presentes en todas las cepas transmisibles por aire, ambas modificando la secuencia HA y mejorando la unión a los receptores de ácido siálico tanto humanos como de aves.

Este resultado es similar a las mutaciones identificadas en el estudio de Kawaoka, dijo Fouchier en una rueda de prensa. Ambos encontramos pérdida de glicosilación en la punta de la molécula de HA, y esta pérdida de glicosilación parece aumentar la especificidad de unión al receptor de la HA, explicó Fouchier. Y aunque no todas las mutaciones identificadas en los dos estudios coinciden, las mutaciones que no son idénticas aún tienen un rasgo fenotípico similar, agregó.

Fouchier también señaló que la estrategia de su grupo les permitió examinar qué genes en las proteínas internas podrían mutar para facilitar la transmisión aérea de mamíferos H5N1. Las mutaciones que ocurren con frecuencia, aunque no universalmente, generalmente se dirigen a los genes de la polimerasa, lo que sugiere que mejorar la replicación viral probablemente mejorará la transmisión, anotó.

Todavía no está claro qué significan estos resultados para el riesgo de una pandemia humana, dijo Holmes. . Debido a que el virus necesitaba ayuda en forma de tres mutaciones iniciales, los científicos no pueden decir qué posibilidades hay de que el H5N1 las adquiera en la naturaleza. Además, el virus mutado perdió virulencia y se volvió no letal, ya que ganó la capacidad de transmitirse por el aire, lo que sugiere que puede haber una compensación entre virulencia y transmisión. Pero aunque los hurones generalmente se consideran el mejor sistema modelo disponible, no son humanos, señaló Holmes, por lo que no sabemos cómo sería el virus si evolucionara la transmisión de persona a persona.

Los estudios destacan que, si bien el H5N1 puede transmitirse por el aire entre mamíferos, no existe una trayectoria evolutiva única, dijo Andrew Mehle, virólogo de la Universidad de Wisconsin, Madison, que no participó en la investigación. Pero los científicos se están moviendo hacia una comprensión más mecánica de la transmisión del virus y cómo los virus de la gripe pueden saltar entre especies, dijo Mehle. Si [los investigadores] saben que el virus necesita lograr X, Y y Z [para transmitirse entre humanos], ¿podemos pensar en otras formas en que pueda hacerlo?»

S. Herfst et al. , Transmisión aérea del virus de la influenza A/H5N1 entre hurones, Science, 336:1534-41, 2012.

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