Cóctel de Regeneron tropieza contra la variante del SARS-CoV-2 in vitro
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Un tratamiento contra el COVID-19 de Regeneron Pharmaceuticals que consiste en un par de anticuerpos monoclonales a veces falla para unirse a los antígenos producidos por la variante B.1.351 del SARS-CoV-2, según una preimpresión publicada el 19 de febrero en bioRxiv.
En experimentos de laboratorio, los investigadores encontraron que nueve veces menos anticuerpos dentro del cóctel se unen a los antígenos B.1.351s que a los antígenos de la versión circulante más común del virus. Esto significa que un tratamiento para B.1.351 tendría que ser nueve veces más grande para producir el mismo nivel de neutralización viral.
Ciertamente plantea una preocupación, dice Nathaniel (Ned) Landau, microbiólogo de la Escuela de Medicina Grossman de la Universidad de Nueva York y autor principal del estudio. Cuando el título baja nueve veces, podría hacer que no funcione tan bien. Dado que su estudio se realizó in vitro, Landau señala que la única forma de saberlo con certeza es determinar los efectos clínicos del cóctel en pacientes infectados con la variante B.1.351, que surgió por primera vez en Sudáfrica.
Se podría tratar a los pacientes con 9 veces más anticuerpos, pero se vuelve demasiado costoso y muy poco saludable inyectar una cantidad tan grande de proteína, agrega Landau en un correo electrónico de seguimiento.
Medicamento de Regenerons es una infusión única de una combinación de los anticuerpos REGN10987 (casirivimab) y REGN10933 (imdevimab). Recibió la autorización de uso de emergencia (EUA) en noviembre de 2020 para personas con COVID-19 de leve a moderado que corren el riesgo de progresar a una enfermedad grave. En el ensayo clínico que respaldó la EUA, que incluyó a 799 pacientes, el 3 % de los que recibieron la infusión terminaron en el hospital, en comparación con el 9 % de los pacientes que recibieron un placebo.
Si uno anticuerpo en un cóctel de dos anticuerpos puede neutralizar el SARS-CoV-2, entonces el efecto general será la neutralización, aunque con menos potencia.
Pamela Bjorkman, Caltech
El 25 de febrero, Regeneron detuvo el brazo de placebo de su ensayo ambulatorio de la eficacia de los cócteles después de que un comité de revisión independiente declarara que la intervención protege bien contra diferentes variantes del SARS-CoV-2. El anuncio de la empresa no incluía detalles específicos sobre B.1.351. El ensayo se lleva a cabo en los Estados Unidos, donde B.1.351 no se ha detectado ampliamente.
El tratamiento se basa en formas anteriores de SARS-CoV-2, y las nuevas variantes plantean la pregunta de qué tan efectivo es. el cóctel seguirá siendo. Landau y sus colegas probaron qué tan bien los anticuerpos Regeneron, ya sea por separado o en combinación, controlaron la infecciosidad de múltiples variantes del SARS-CoV-2.
Desarrollaron virus artificiales que contenían las proteínas de pico, las proyecciones en el exterior de el virus que se apodera de los receptores de las células para iniciar la infección, de cinco variantes diferentes, incluida la B.1.351 y la variante de referencia D614G, una de las primeras mutaciones que surgieron en la pandemia que dominó rápidamente. En cultivo celular, expusieron los virus a los mismos anticuerpos que los incluidos en el cóctel Regeneron y midieron la concentración sérica de anticuerpos necesaria para reducir la actividad viral en un 50 por ciento.
REGN10987 se defendió contra todas las variantes, aunque con algo menos de éxito contra la espiga de B.1.351. Su compañero REGN10933 tuvo muchas más dificultades para neutralizar esta variante, ya que requirió una concentración de suero 76 veces mayor que la necesaria para neutralizar D614G. Juntos, los dos fueron nueve veces menos efectivos que contra D614G.
Si un anticuerpo en un cóctel de dos anticuerpos puede neutralizar el SARS-CoV-2, entonces el efecto general será la neutralización, aunque con menos potencia, escribe Pamela Bjorkman, bióloga estructural de Caltech que no participó en ninguno de los estudios, en un correo electrónico a The Scientist.
Landau y sus colegas atribuyen la caída en la efectividad de REGN10933 a dos mutaciones puntuales diferentes en la proteína espiga que podrían ayudar al virus a evadir el anticuerpo, a saber, K417N y E484K.
Consulte la Guía de variantes emergentes del SARS-CoV-2
Los resultados son apoyado por el trabajo de Bjorkmans. Su grupo usó modelos tridimensionales para categorizar los resultados de diferentes combinaciones de proteína de anticuerpo/espiga. En un estudio publicado el otoño pasado en Nature, ella y sus colegas predijeron que las variantes del SARS-CoV-2 con mutaciones puntuales como las de B.1.351 evadirían con éxito anticuerpos como REGN10933 tal como observó el equipo de Landaus en el lab.
En un correo electrónico a The Scientist, la portavoz de Regeneron, Alexandra Bowie, dice: Los valores informados en este documento parecen inconsistentes con otros resultados vistos hasta la fecha, tanto de los datos internos de Regeneron como de publicaciones de investigadores externos.
El estudio que cita Bowie encuentra que los anticuerpos dentro del cóctel Regeneron se unen a los antígenos B.1.351s con suficiente potencia para reducir su actividad viral en un 50 por ciento. Sus autores informan que una parte del cóctel de dos partes mantuvo su capacidad para neutralizar los antígenos B.1.351s, mientras que la otra no. El equipo de Landaus llegó a una conclusión similar sobre la potencia de las diferentes partes del cóctel y dice que el cóctel ofrece cierta protección contra B.1.351, pero no tanta como contra otras variantes. Por lo tanto, no hay mucho desacuerdo entre los dos estudios.
La adaptación de los tratamientos a medida que avanza la pandemia será fundamental, y Bowie dice que Regeneron es consciente de los riesgos de las variantes emergentes y que la compañía tiene más anticuerpos disponibles. . Nunca hay un anticuerpo que simplemente proteja contra todo, dice Landau. Pero con el tiempo es posible, añade, que al virus le resulte cada vez más difícil encontrar una salida.