Cócteles químicos producen neuronas
CORTESÍA DE HONGKUI DENGO Durante los últimos años, los científicos han estado en la búsqueda de una forma eficiente de transformar directamente las células de la piel en células cerebrales, omitiendo un paso pluripotente intermedio. Los enfoques genéticos han funcionado en diversos grados. Ahora, dos grupos independientes informan haber simplificado aún más el proceso al sumergir los fibroblastos en combinaciones de moléculas pequeñas, lo que elimina la necesidad de jugar con la expresión génica para convertir las células en neuronas.
“Estos dos estudios realmente muestran que si simplemente manipulas las vías de señalización intercelular, el destino de las células puede cambiar” dijo Chun-Li Zhang, neurocientífico del Centro Médico Southwestern de la Universidad de Texas, que no participó en la investigación.
“La eficiencia de inducción de nuestro enfoque es comparable con el uso de factores de reprogramación transgénicos” HongKui Deng, un biólogo celular de la Universidad de Pekín que dirigió uno de los equipos, le dijo a The Scientist en un correo electrónico. “Espero que…
La primera conversión directa de una célula somática a una neurona, mediante la inducción de genes particulares, fue reportada en 2010 por el grupo de Marius Wernigs en la Universidad de Stanford. Desde entonces, numerosos estudios han demostrado que es posible, pero imperfecto.
Sheng Ding, biólogo de células madre del Instituto Gladstone de Enfermedades Cardiovasculares y la Universidad de California en San Francisco, señaló que las eficiencias son nunca al 100 por ciento, lo que significa que los investigadores terminan con un cultivo heterogéneo de células reprogramadas y no tan reprogramadas. Zhang también señaló que los científicos no han podido obtener sus subtipos neuronales favoritos.
El enfoque convencional también requiere manipulación genética, lo que puede ser difícil para los proyectos in vivo. Y dos estudios publicados este verano en Nature Biotechnology encontraron que los métodos de conversión directa para producir células madre neurales que emplean los genes de reprogramación tradicionales en realidad pasan las células a través de un paso pluripotente.
En 2013 , Deng y sus colegas demostraron que era posible convertir células somáticas en células madre pluripotentes inducidas solo por medios químicos. Para este último estudio, publicado hoy (6 de agosto) en Cell Stem Cell, el equipo de Dengs evaluó compuestos que promoverían la eficiencia de un factor de transcripción involucrado en la conversión neuronal.
Los investigadores primero encontraron cuatro pequeñas moléculas que podían inducir neuronas inmaduras a partir de fibroblastos de ratón, pero estas eran ineficientes. Después de otra pantalla, identificaron I-BET151, que podría facilitar drásticamente la reprogramación y mejorar la maduración funcional de las neuronas inducidas, dijo Deng a The Scientist. Es importante destacar que el grupo de Dengs descubrió que I-BET151 suprimía el programa transcripcional de los fibroblastos. Aproximadamente la mitad de las células tratadas mostraron propiedades funcionales de las neuronas, como potenciales de acción, dijo Deng.
Gang Pei y Jian Zhao de los Institutos de Ciencias Biológicas de Shanghái y sus colegas también idearon una receta química para inducir neuronas de fibroblastos. En su estudio, publicado junto con Dengs en Cell Stem Cell, los investigadores convirtieron fibroblastos humanos en neuronas utilizando una combinación de siete moléculas aplicadas a las células durante una semana, seguida de una período de maduración de tres semanas en un medio que contiene dos de las moléculas de reprogramación y otra molécula.
Estas hciNs [células neuronales humanas inducidas químicamente] muestran morfología, perfiles de expresión génica y propiedades electrofisiológicas similares a las neuronas. derivados de células madre pluripotentes, escribió Zhao en un correo electrónico a The Scientist. La eficiencia de inducción de nuestro enfoque químico es comparable a la de los protocolos de inducción [factor de transcripción]. El método de Zhaos, al igual que el de Dengs, también reguló a la baja genes específicos de fibroblastos.
No está del todo claro cómo funcionan los cócteles químicos. Ambas recetas requieren forskolina (un promotor de AMP cíclico) y CHIR99021 (un inhibidor de la glucógeno sintasa quinasa 3 beta), lo que implica que pueden tener mecanismos superpuestos. Deng señaló que las moléculas que utilizó su equipo también actúan sobre los genes que determinan el destino neuronal (NeuroD1 y Ngn2), mientras que la receta de los otros equipos impactó en un conjunto diferente de genes.
Si esto es real, proporcionaría una vía para comprender el mecanismo de la programación neuronal, dijo Ding en el Instituto Gladstone. Tal vez después de que entendamos esto, se podría desarrollar algo nuevo para aplicaciones terapéuticas. En su forma actual, es difícil de predecir, agregó.
Ding advirtió que, como cualquier método nuevo, ambos enfoques informados hoy requieren optimización y validación independiente.
W . Hu et al., Conversión directa de fibroblastos humanos normales y con enfermedad de Alzheimer en células neuronales mediante moléculas pequeñas, Cell Stem Cell, doi:10.1016/j.stem.2015.07.006, 2015.
X. Li et al., Reprogramación directa impulsada por moléculas pequeñas de fibroblastos de ratón en neuronas funcionales, Cell Stem Cell, doi:10.1016/j.stem.2015.06.003, 2015.
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