Combatir el cáncer con células T terapéuticas ‘listas para usar’ y resistentes al rechazo
Imagen de microscopía electrónica de barrido de un linfocito humano. Crédito: Instituto Nacional del Cáncer
Los tratamientos personalizados contra el cáncer ya no son solo opciones del futuro. En los últimos años, los investigadores han hecho un progreso significativo en ‘enseñar’ a las células T inmunitarias del cuerpo a reconocer y matar células cancerosas específicas, y los ensayos clínicos en humanos han demostrado que este enfoque puede eliminar tumores con éxito.
Los pacientes de cáncer de hoy pueden ser parte del siguiente escenario clínico: un paciente llega al hospital donde los médicos y científicos analizan su tumor para identificar marcadores específicos de cáncer que servirían como objetivos para la nueva terapia. Se extrae sangre del paciente y se envía al Centro de Terapia Celular y Génica de Baylor College of Medicine, donde las células T inmunitarias se transforman en células con la misión de identificar y matar células con las etiquetas específicas del tumor. Las células finales se vuelven a infundir en el paciente para completar su trabajo.
«En el Centro, diseñamos genéticamente las células T del paciente para armarlas con las herramientas que necesitan para identificar los marcadores específicos del tumor del paciente y eliminar el cáncer», dijo el Dr. Maksim Mamonkin, profesor asistente de patología e inmunología y miembro del Centro de Terapia Celular y Génica de Baylor.
Aunque este tratamiento puede eliminar tumores de manera efectiva, el ‘entrenamiento’ de las células T es complejo y costoso. «A veces, las células T entrenadas no son muy potentes porque el paciente ya recibió varios tratamientos que debilitaron las células inmunitarias con las que trabajamos», dijo Mamonkin.
Además, el proceso de fabricación de las células T terapéuticas las células consume mucho tiempo. «A veces se necesitan semanas para que las células T estén listas, y en ese momento el paciente puede empeorar», dijo Mamonkin.
Terapia de células T con CAR lista para usar. Las células T con CAR se producen a partir de un donante sano utilizando una fabricación a gran escala y luego congelando las células en dosis múltiples en las instalaciones de GMP (buenas prácticas de fabricación). Estas dosis de células individuales están fácilmente disponibles para infusión en pacientes con cáncer en la clínica. Crédito: Imagen cortesía de Feiyan Mo/ the Mamonkin lab.
El próximo paso: terapias listas para usar
«Ahora que sabemos que este tipo de inmunoterapia celular es muy prometedora, el próximo paso es simplificarla, hacerla más accesible y asegúrese de que las células T resultantes tengan la potencia más alta», dijo Mamonkin, quien también es miembro del Centro Oncológico Integral Dan L Duncan.
Los investigadores están desarrollando estantería de células T terapéuticas. Estas son células T modificadas genéticamente que se fabrican a partir de donantes sanos y normales. Las células están expandidas y bien caracterizadas, y han demostrado ser efectivas para matar células cancerosas. Las células se crioconservan y se almacenan congeladas en nitrógeno líquido hasta el momento de utilizarlas. En este escenario, un paciente con cáncer llega al hospital y se identifican los marcadores tumorales. Luego, con la identidad de las etiquetas específicas del tumor en la mano, el médico va a una habitación llena de grandes congeladores bajo cero en busca del que contiene pequeños contenedores con células T inmunes sanas que han sido modificadas genéticamente para reconocer y destruir células. con los marcadores específicos de cáncer del paciente. Estas células ‘listas para usar’ se descongelan, preparan y se infunden en el paciente varios días después.
«Este enfoque resuelve dos limitaciones del enfoque original: evita la pérdida de tiempo , pasos elaborados de entrenamiento y expansión de las células del paciente y da como resultado células T terapéuticas de mayor potencia», dijo Mamonkin. «Sin embargo, el enfoque novedoso presenta un nuevo conjunto de limitaciones».
Lidiando con el rechazo. Las células T CAR disponibles (OTS) (azul) expresan el receptor de defensa aloinmune, o ADR. ADR reconoce 4-1BB (amarillo) en las células T de los pacientes y las células asesinas naturales (NK) (rosa) que rechazan las células T terapéuticas y media su eliminación, protegiendo eficazmente a las células T OTS del rechazo. Crédito: Imagen cortesía de Feiyan Mo/Mamonkin lab.
Lidiar con el rechazo
Una de las limitaciones del enfoque listo para usar surge cuando las células T terapéuticas ingresan al cuerpo del paciente. El propio sistema inmunitario del paciente reconoce las células como extrañas, como sucede con los trasplantes de órganos, y puede rechazar las células terapéuticas.
“Este es un problema importante porque el rechazo no solo reduciría la duración de la T actividad de las células contra el tumor, sino que también impediría administrar dosis posteriores de células. El sistema inmunitario rechazaría las dosis posteriores de las células de manera correcta», dijo el primer autor, Feiyan Mo, estudiante graduado en el laboratorio de Mamonkin. «Para resolver este problema pensamos que la mejor defensa era un buen ataque». Los investigadores dieron a las células T terapéuticas una herramienta que les permitiría luchar contra el ataque de las células inmunitarias del paciente contra ellas. Diseñaron genéticamente las células T terapéuticas para expresar un receptor llamado receptor de defensa aloinmune o ADR. ADR reconoce una molécula específica, llamada 4-1BB, que solo se expresa en las células T activadas del paciente y en las células asesinas naturales (NK) que las atacarían. El 4-1BB no se expresa en las células T y NK en reposo que no se vuelven contra las células T terapéuticas.
«Tanto los experimentos en el laboratorio como los modelos animales con cánceres de sangre o tumores sólidos demostraron que ADR protegía las células T terapéuticas disponibles en el mercado sean rechazadas», dijo Mo. «No solo resistieron el rechazo, sino que también se expandieron más y persistieron más que las células T terapéuticas sin ADR». Los investigadores son optimistas de que este enfoque también puede funcionar en pacientes. Planean realizar ensayos clínicos en 2021.
Más allá de las aplicaciones para el cáncer
«Si tiene éxito, este enfoque puede extenderse para dirigirse a otras células T que causan enfermedades, como las que rechazan las células trasplantadas órganos, mediando la enfermedad de injerto contra huésped o perpetuando la autoinmunidad», dijo Mamonkin. «Estamos muy emocionados de desarrollar este concepto para varias aplicaciones más allá de la terapia del cáncer». Esta tecnología ha sido licenciada a Fate Therapeutics, una compañía biofarmacéutica en etapa clínica que planea integrar ADR en sus productos clínicos.
» El equipo de BCM Ventures se complace en asociarse con Fate Therapeutics en una relación de licencia para respaldar la implementación de la tecnología ADR desarrollada en el laboratorio de Mamonkin aquí en BCM. Este enfoque promete mejorar la eficacia de las terapias celulares listas para usar y ahora se usará más ampliamente en el entorno clínico, lo que beneficiará a los pacientes», dijo Michael Dilling, director de Baylor Licensing Group. «BCM ha sido un innovador en el desarrollo de terapias celulares y el sector comercial ve cada vez más a BCM como fuente de nuevas innovaciones».
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La inmunoterapia con células CAR T da como resultado una recuperación excepcional del paciente Más información: Feiyan Mo et al, Células T terapéuticas diseñadas y listas para usar que resisten el rechazo inmunitario del huésped, Nature Biotechnology (2020). DOI: 10.1038/s41587-020-0601-5 Información de la revista: Nature Biotechnology
Proporcionado por Baylor College of Medicine Cita: Lucha contra el cáncer con resistencia al rechazo, Células T terapéuticas listas para usar (20 de agosto de 2020) recuperadas el 31 de agosto de 2022 de https://medicalxpress.com/news/2020-08-cancer-rejection-resistent-off-the-shelf-therapeutic-cells. html Este documento está sujeto a derechos de autor. Aparte de cualquier trato justo con fines de estudio o investigación privados, ninguna parte puede reproducirse sin el permiso por escrito. El contenido se proporciona únicamente con fines informativos.