Cómo cambia el cerebro con la ketamina: un estudio con animales vivos
ARRIBA: © ISTOCK.COM, MAKAULE
Las imágenes de neuronas en el cerebro de ratones vivos revelan cómo se eliminan las sinapsis entre las células en respuesta al estrés y se restablecen con una dosis antidepresiva de ketamina. Los hallazgos, que se presentan en Science hoy (11 de abril), muestran que mientras los cambios en el comportamiento inducidos por la ketamina preceden a esta sinaptogénesis, se requiere una mayor conectividad para mantener el comportamiento modificado por drogas.
“Es un trabajo hermoso. Es muy elegante y técnicamente sofisticado” dice el neurocientífico Jason Radley de la Universidad de Iowa, quien no participó en la investigación. «Creo que este documento está preparado para hacer una contribución significativa».
«Trazan todo el [proceso] desde antes del estrés, después del estrés y luego después de la ketamina», dice el psiquiatra y neurocientífico Alex Kwan de la Escuela de Medicina de Yale, quien tampoco participó en la investigación, «y tienen algunos hallazgos muy interesantes en términos de cómo la ketamina afecta los circuitos corticales prefrontales».
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La depresión y el estrés tienden a afectar a quienes la padecen de forma episódica con períodos de ansiedad, tristeza y sentimientos de desesperanza intercalados con períodos de aparente felicidad y salud. Sin embargo, lo que sucede en el cerebro durante el curso de la depresión y la remisión es poco conocido.
En ensayos clínicos, se ha demostrado que la ketamina tiene efectos antidepresivos dramáticos y de acción rápida, que alteran el estado de ánimo y el comportamiento de los pacientes. en cuestión de horas. Y la droga tiene efectos igualmente rápidos en roedores estresados, proporcionando un modelo experimental en el que examinar la base neurológica de las transiciones del estado de ánimo. Los estudios sobre el estrés crónico y el tratamiento con ketamina en roedores han indicado, por ejemplo, que el estrés conduce a la pérdida de las protuberancias celulares de las espinas dendríticas que forman sinapsis en las células cerebrales, mientras que la ketamina promueve la formación de la espina. Sin embargo, dado que la mayoría de los datos se obtuvieron de animales sacrificados, se desconoce en gran medida la dinámica de la formación de la columna vertebral y si impulsa los cambios de comportamiento.
Conor Liston de Weill Cornell Medicine y sus colegas ahora han seguido el curso de la enfermedad crónica estrés y tratamiento en animales vivos. El equipo usó una técnica de imagen desarrollada previamente que involucraba la inserción permanente de un diminuto prisma en el cerebro de los animales para permitir la visualización bajo un microscopio de células en lo profundo de la corteza.
Con este enfoque, el equipo pudo ver neuronas diseñadas para producir proteínas fluorescentes y marcadores de actividad en ratones que habían estado crónicamente estresados. Los animales recibieron dosis repetidas de corticosterona, la principal hormona del estrés en los roedores, a través del agua de bebida, o fueron inmovilizados repetidamente, lo que también eleva los niveles de la hormona del estrés. Desde el punto de vista del comportamiento, estos ratones se comportan de manera diferente que los animales no estresados, luchan menos cuando están suspendidos por la cola, muestran una menor preferencia por la sacarosa y se vuelven menos exploratorios. Sin embargo, cuando se les administra ketamina, los animales vuelven a las actividades de un animal no estresado en unas pocas horas.
Las imágenes revelaron que, durante el estrés, las neuronas corticales prefrontales, como se mostró anteriormente, perdieron numerosas espinas dendríticas. En línea con estas pérdidas, las células también exhibieron una conectividad menos funcional. Es decir, disminuyó el número de células corticales que se disparaban al unísono, al igual que la frecuencia de dichas actividades de conjunto.
Tras el tratamiento con ketamina, estos cambios celulares asociados al estrés se revirtieron en gran medida. Sin embargo, mientras que la actividad de activación unificada se restauró rápidamente siguiendo un camino de tiempo similar al de los cambios de comportamiento, el nuevo crecimiento de la columna se retrasó entre 12 y 24 horas. Esto fue inesperado, dice Liston. Sobre la base de estudios anteriores, se suponía que las espinas dorsales desempeñaban un papel fundamental, añade.
Experimentos posteriores indicaron que el nuevo crecimiento de la columna vertebral sirve para mantener en lugar de promover los cambios de comportamiento. Cuando se eliminaron rápidamente las espinas inducidas por la ketamina (mediante una combinación de genética inteligente y estimulación con luz), el comportamiento de los ratones en la prueba de suspensión de la cola volvió al de los ratones aparentemente estresados cuando se probaron después de dos días. En comparación, en ratones tratados cuyas sinapsis no se eliminaron, el comportamiento no estresado duró hasta una semana después de la dosis de ketamina.
Este es un estudio muy importante que proporciona evidencia de que los cambios en la estructura neuronal inducidos por la ketamina subyacen sus efectos antidepresivos sostenidos, escribe en un correo electrónico a The Scientist el químico y neurocientífico David Olson de la Universidad de California, Davis, que no participó en el estudio. estos cambios estructurales podrían prolongar los efectos terapéuticos de la ketamina y compuestos relacionados.
RN Moda-Sava et al., Rescate sostenido de la disfunción del circuito prefrontal mediante la formación de la columna inducida por antidepresivos, Ciencia, 364:eaat8078, 2019.
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