Cómo controla Roquin la actividad de las células inmunitarias

Crédito: Grupo Heissmeyer

Inmunólogos de la Universidad Ludwig Maximilians de Múnich (LMU) han descubierto cómo las mutaciones en Roquin-1 desencadenan la autoinmunidad, pero también pueden mejorar la lucha del cuerpo contra las células cancerosas.

Con enfermedades autoinmunes como el lupus eritematoso, se produce una inflamación severa en diferentes áreas del organismo. El sistema inmunitario identifica erróneamente las propias estructuras del cuerpo como extrañas y las ataca. Dichos trastornos tienen varios desencadenantes, y solo un puñado de mutaciones conocidas en genes individuales conducen a la autoinmunidad. Estos incluyen el gen que codifica para Roquin-1. La llamada mutación sanroque induce un síndrome similar al lupus en ratones.

“Estas mutaciones nos enseñan cómo nuestro cuerpo se protege contra las reacciones autoagresivas del sistema inmunitario”, explica el profesor Vigo Heissmeyer, investigador en el Instituto de Inmunología de LMU y la Unidad de Investigación de Regulación Inmune Molecular en Helmholtz Zentrum Mnchen. Por medio de investigaciones funcionales y modelos de ratón, él y su equipo ahora han demostrado cómo el intercambio de un solo aminoácido, como la mutación sanroque en Roquin-1, conduce a una autoinmunidad más fuerte. «Creemos que hemos encontrado una estructura objetivo que controla la autoinmunidad y que incluso podría ser adecuada para mejorar las respuestas antitumorales», dice Heissmeyer, al describir los resultados clave de los experimentos de su equipo.

Controles de Roquin procesos inmunológicos

Junto con colegas del Helmholtz Zentrum Mnchen y LMU, había dilucidado previamente las funciones moleculares de Roquin-1. La proteína juega un papel clave en la respuesta inmunitaria adaptativa al controlar la activación y diferenciación de las células T a través de la regulación de la expresión génica. Curiosamente, se sugirió que la proteína Regnase-1 funciona de la misma manera. «Lo que no entendíamos antes era por qué el intercambio de un aminoácido en la mutación sanroque de Roquin-1 conduce a una forma de autoinmunidad muy similar a la pérdida del gen que codifica Regnase-1», dice Heissmeyer.

El grupo de investigación ahora ha podido demostrar que Roquin-1 se une directamente a la proteína Regnase-1 para controlar de manera eficiente la expresión de ciertos genes. Sorprendentemente, se descubrió que los aminoácidos involucrados en esta unión se encontraban muy cerca del aminoácido que estaba alterado en el mutante sanroque. Esto sugirió que representan un sitio de unión extendido. En el gen que codifica Roquin-1 en ratones, los investigadores utilizaron con éxito la tecnología CRISPR-Cas para reemplazar los aminoácidos individuales que están involucrados en la unión a Regnase-1 con otros aminoácidos específicos. Durante la biosíntesis de proteínas, esto produjo proteínas Roquin-1 que interactuaban mucho más débilmente con Regnase-1. Estas nuevas mutaciones condujeron a la autoinmunidad en los roedores. «Nuestros datos muestran que la interacción física de Roquin-1 con Regnase-1 es de importancia clave cuando se trata de controlar la actividad de las células inmunitarias», resume el científico de LMU.

Mejorar las respuestas inmunitarias como estrategia terapéutica

Aunque la autoinmunidad observada daña el organismo y conduce a enfermedades, podría haber beneficios para los pacientes con cáncer en una mayor activación de las células inmunitarias que combaten los tumores. «Los mecanismos en las células T que nuestro sistema inmunológico ha desarrollado para prevenir la autoinmunidad en realidad son utilizados por el tumor para silenciar las células T», explica Heissmeyer. En consecuencia, los ratones con las mutaciones del gen Roquin-1 descritas anteriormente produjeron células T que atacaron las células malignas con mayor vigor después de la transferencia a ratones portadores de tumores.

Esto convierte a Roquin-1 en una estructura diana interesante para la oncología. Futuros proyectos de investigación podrían buscar desarrollar un inhibidor que reduzca las interacciones entre Roquin-1 y Regnase-1 y que active las células inmunes. «Esperamos que esto dé un fuerte impulso a la respuesta de las células T contra los tumores durante un período de tiempo limitado», dice Heissmeyer.

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Respuesta inmunitaria adaptativa: se identifica un nuevo cofactor de roquin Más información: Gesine Behrens et al, Alterar la interacción de Roquin-1 con Regnase-1 induce autoinmunidad y mejora las respuestas antitumorales, Nature Inmunología (2021). DOI: 10.1038/s41590-021-01064-3 Información de la revista: Nature Immunology

Proporcionado por la Universidad Ludwig Maximilian de Munich Cita: Cómo controla Roquin la actividad de los cell (2021, 26 de noviembre) recuperado el 29 de agosto de 2022 de https://medicalxpress.com/news/2021-11-roquin-immune-cells.html Este documento está sujeto a derechos de autor. Aparte de cualquier trato justo con fines de estudio o investigación privados, ninguna parte puede reproducirse sin el permiso por escrito. El contenido se proporciona únicamente con fines informativos.