Cómo el sistema inmunitario genera un vasto repertorio de anticuerpos para combatir infecciones
Crédito: Instituto de Investigación de Patología Molecular
Hace tiempo que se sabe que el sistema inmunitario adquirido puede generar un vasto repertorio de anticuerpos (inmunoglobulinas) mediante la recombinación de genes en el desarrollo de B -células. Sin embargo, no se entendió cómo los diferentes segmentos del gen de la inmunoglobulina pueden encontrarse en el espacio tridimensional del núcleo de una célula B para someterse a una recombinación, generando así un gen de anticuerpo funcional. Los científicos del Instituto de Investigación de Patología Molecular (IMP) de Viena han descubierto ahora que el factor de transcripción Pax5 juega un papel central en este proceso al promover la interacción de los segmentos de genes de inmunoglobulina a través de la extrusión de bucle mediada por cohesina. Estos nuevos hallazgos han sido publicados hoy por Nature.
Cuando nuestro cuerpo se enfrenta a un intruso extraño, una bacteria o un virus como el nuevo coronavirus SARS-CoV-2, dispone de varios mecanismos de defensa. El sistema inmunitario innato proporciona la primera línea de defensa, actúa con rapidez y trata de contener la infección inicial. Posteriormente, el sistema inmunitario adaptativo se activa para eliminar el patógeno en las próximas dos semanas. Sus potentes armas son altamente selectivas y, en algunos casos, brindan protección de por vida contra el agente infeccioso.
Las células B son un pilar principal de nuestro sistema inmunológico adaptativo. Se desarrollan en la médula ósea y luego circulan en el torrente sanguíneo. Las células B son responsables de la producción de anticuerpos dirigidos contra patógenos invasivos (los llamados antígenos). Cada célula B es altamente específica para un antígeno. Los anticuerpos son moléculas de proteína grandes, también conocidas como inmunoglobulinas, que se secretan en la sangre. También se fabrican en una forma unida a la membrana, que está presente en la superficie de las células B y, por lo tanto, se denomina receptor de células B (BCR).
La recombinación garantiza una gran diversidad de antígenos
Para poder combatir una amplia variedad de antígenos, las células B son capaces de generar una enorme diversidad de receptores de células B, probablemente del orden de 1011. Este número supera con creces el número de 20.000 genes presentes en el genoma humano. La solución a este problema radica en la estructura modular del receptor. Su región variable, la parte que reconoce el antígeno, consiste en segmentos de genes V, D y J que se pueden combinar de formas casi infinitas mediante recombinación aleatoria durante el desarrollo de las células B. Es importante destacar que los segmentos del gen 200 V se distribuyen en un largo tramo de ADN en el genoma. Sin embargo, todos estos segmentos del gen V tienen que participar en el proceso de recombinación V(D)J para generar un repertorio diverso de receptores de células B. Con este fin, todos los segmentos del gen V deben interactuar físicamente con un segmento D para someterse a la recombinación, que se logra mediante la contracción del locus del gen de la inmunoglobulina plegándose en bucles.
En 2004, Meinrad Busslinger y su equipo en el Instituto de Investigación de Patología Molecular (IMP) descubrió que el factor de transcripción Pax5 juega un papel esencial en la formación de estos bucles largos que se forman durante el desarrollo temprano de las células B (ver Figura). Dieciséis años después, el equipo de Busslinger ahora ha aclarado cómo Pax5 regula esta formación de bucles (Hill et al., Nature, 1 de julio de 2020). Parte de este trabajo se realizó en colaboración con el grupo de Jan-Michel Peters (IMP), quien recientemente publicó en Science que la cohesina, un complejo proteico en forma de anillo, es el motor que impulsa la extrusión del bucle de cromatina.
«En En nuestros experimentos con ratones transgénicos, descubrimos que la extrusión del bucle de cromatina mediada por cohesina sí ocurre en todo el locus de inmunoglobulina en el desarrollo de células B. Dado que el locus abarca una vasta región de ADN de 2,8 megabases de largo, los bucles terminan siendo considerablemente más largos en Las células B en comparación con la mayoría de los otros tipos de células donde el bucle sirve para organizar y comprimir el genoma», explica Louisa Hill, Ph.D. estudiante y primer autor de este estudio.
La longitud de un bucle depende de la cohesina, que actúa como factor de extrusión del bucle. Mientras la cohesina resida en la cromatina, extruye continuamente un bucle de cromatina hasta que el proceso se detiene activamente eliminando la cohesina de la cromatina mediante el factor de liberación de cohesina Wapl.
Las células B reorganizan el genoma completo
La cantidad de Wapl controla el tiempo de residencia de la cohesina en la cromatina y, por lo tanto, determina la longitud de los bucles de cromatina en una celda determinada, como demostró anteriormente el grupo de Peters. El grupo de Busslinger ahora descubrió que Pax5 reprime el gen Wapl y, por lo tanto, reduce la cantidad de proteína Wapl en las células B en desarrollo, lo que conduce a bucles de cromatina extralargos en el locus de inmunoglobulina, lo que resulta en la participación de todo el gen V en V (D) J recombinación (ver Figura). Como consecuencia, los bucles de cromatina en todo el genoma de la célula B en desarrollo también se agrandan, lo que indica que toda la arquitectura cromosómica se altera para garantizar que se pueda generar un repertorio de anticuerpos diverso para combatir todas las posibles infecciones.
«Nuestra investigación ha demostrado por primera vez que los niveles de proteína Wapl están regulados para controlar un proceso biológico importante como la recombinación V(D)J», dice Meinrad Busslinger, científico sénior y subdirector científico de la IMP.
Estos nuevos hallazgos hacen contribuciones importantes a nuestra comprensión de cómo funciona el sistema inmunitario adaptativo. Ofrecen información valiosa sobre la generación de un repertorio diverso de anticuerpos, el arsenal del cuerpo, que garantiza que la mayoría de las personas puedan combatir infecciones como la COVID-19.
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Cómo los nuevos bucles en el empaquetamiento del ADN nos ayudan a producir diversos anticuerpos Más información: Louisa Hill et al. La represión de Wapl por Pax5 promueve la recombinación del gen V por extrusión de bucle Igh, Nature (2020). DOI: 10.1038/s41586-020-2454-y Información de la revista: Nature , Science
Proporcionado por el Instituto de Investigación de Patología Molecular Cita: Cómo el sistema inmunitario genera un vasto repertorio de anticuerpos para combatir infecciones (2 de julio de 2020) recuperado el 31 de agosto de 2022 de https://medicalxpress.com/news/2020-07-immune-vast-antibody-repertoire-infections.html Este documento está sujeto a derechos de autor. Aparte de cualquier trato justo con fines de estudio o investigación privados, ninguna parte puede reproducirse sin el permiso por escrito. El contenido se proporciona únicamente con fines informativos.