Cómo las bacterias intestinales comensales controlan los patógenos
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Los habitantes naturales de los intestinos son clave para prevenir y combatir algunas infecciones. Tome Clostridioides difficile, una bacteria que causa diarrea severa que puede poner en peligro la vida: es más probable que cause infección en un intestino con una microbiota alterada, a menudo debido al tratamiento con antibióticos. Por el contrario, los trasplantes de microbiota fecal de donantes sanos han demostrado ser útiles para tratar la enfermedad, lo que constituye una prueba más del papel de las bacterias comensales en la prevención de la infección.
La forma en que los comensales luchan contra dichos patógenos está empezando a ser un tema de actualidad. La guerra a través de compuestos tóxicos u otras armas y la competencia por los recursos son dos estrategias comunes. Ahora, un trío de estudios publicados este mes brinda información sobre cómo los comensales específicos podrían mantener el intestino a salvo de la colonización por patógenos que usan estas tácticas. Juntos, los hallazgos son prometedores para el futuro diseño y prescripción de probióticos para ayudar a prevenir enfermedades infecciosas.
Vibrio cholerae: cuando tus armas no son lo suficientemente buenas
Junto con sus colegas, Melanie Blokesch, un microbiólogo del Instituto Federal Suizo de Tecnología en Lausana, había demostrado en los últimos años que Vibrio cholerae, la bacteria responsable del cólera, despliega un dispositivo asesino cuando crece en el polímero de quitina que forma los exoesqueletos de los crustáceos. Las superficies quitinosas son abundantes en la Bahía de Bengala al sureste de la India, y el cólera es endémico en las aldeas costeras del país y la vecina Bangladesh. El dispositivo asesino, conocido como sistema de secreción tipo VI (T6SS), es una especie de lanza molecular utilizada por V. cholerae y muchas otras bacterias para inyectar toxinas en las células vecinas. En las superficies quitinosas, dice Blokesch, el T6SS está regulado al alza, lo que hace que este patógeno esté listo para matar otras bacterias una vez que las personas las ingieren [de] agua contaminada.
Vibrio cholerae ISTOCK.COM, KTSIMAGE
Su equipo ha estudiado principalmente V. cholerae fuera del cuerpo humano y en superficies naturales, y dice que quería entender qué sucede cuando el patógeno ingresa a los humanos, es decir, si los microbios residentes en el intestino sobrevivirían o sucumbirían a V. cholerae, el arma T6SS. Utilizando 26 aislados bacterianos de la Colección de Cultivos de Bacterias Gastrointestinales Humanas elaborados a partir de muestras de personas sanas, los investigadores hicieron que cada una de estas cepas se enfrentara a V. cholerae en un plato. Algunos de estos comensales perdieron la batalla contra el patógeno, pero algunos sobrevivieron.
Enterobacter cloacae fue uno de los supervivientes. No solo sobrevivió a la confrontación, sino que Blokesch y sus colegas descubrieron que en realidad mató a V. cholerae. La clave del éxito de la especie es que tiene su propio T6SSE superior. Los mutantes de cloacae con un arma inactiva resultaron indefensos contra el patógeno. Sin embargo, lo que hizo que E. cloacaes T6SS mejor que V. choleraes no está claro.
Otros sobrevivientes del enfrentamiento microbiano fueron miembros del género Klebsiella, incluido K. michiganensis y K. oxitoca. No mataron a V. cholerae, sino que produce un polisacárido que se ancla a las membranas de las bacterias Klebsiella, formando un escudo. Conocidas como cápsulas del grupo I, estas cubiertas azucaradas salvaron a los microbios de V. Cholerae ataques T6SS. Si las bacterias producían este grupo específico de cápsulas, tenían muchas más posibilidades de sobrevivir a la batalla contra V. choleraeun hallazgo que es bastante sólido, dice Benjamin Ross, un microbiólogo de la Escuela de Medicina Geisel en Dartmouth que no participó en el estudio.
Karina Xavier, bióloga molecular de la el Instituto Gulbenkian de Cincia en Portugal, que tampoco participó en la investigación, especula que, debido a que sobreviven tales ataques, las especies de Klebsiella podrían proteger a sus huéspedes compitiendo con V. cholerae para obtener recursos. Muchas cepas de Klebsiella consumen eficientemente diferentes tipos de nutrientes y, como han descubierto otros estudios recientes, albergar bacterias intestinales que son buenas para consumir recursos puede ser esencial para resistir infecciones patógenas.
Brbel Stecher, microbiólogo en la Universidad Ludwig Maximilian de Munich, ha estudiado durante mucho tiempo cómo la microbiota intestinal de los mamíferos proporciona resistencia a la colonización contra Salmonella enterica serovar Typhimurium (S. Tm), una de las principales causas de intoxicación alimentaria. Hace algunos años, ella y sus colegas desarrollaron una comunidad bacteriana murina sintética que constaba de 12 especies que, cuando se trasplantaban en el intestino de un ratón libre de gérmenes, brindaban resistencia parcial contra la infección por Salmonella. Más tarde descubrieron que cuando añadían una E. coli a la mezcla, los ratones estaban completamente protegidos, similar a lo que hace un microbioma mucho más complejo, dice ella.
Escherichia coliflickr, niaid
E. coli es de importancia clave para la resistencia a la colonización en este modelo, señala Stecher. Pero ella y sus colegas observaron que su presencia solo podía proteger a los ratones de una infección por Salmonella cuando el resto de su comunidad microbiana tenía una composición específica; los ratones cuya microbiota constaba de solo tres especies sucumbieron a Salmonella incluso cuando se les inoculó con la misma E. coli cepa.
El mecanismo detrás de esta diferencia en los resultados no estaba claro, por lo que el equipo de Stechers investigó los genes expresados por E. coli en ratones con microbiomas más y menos diversos. El análisis reveló que la mayoría de los genes que estaban regulados diferencialmente en E. coli bajo las dos condiciones se asociaron con el metabolismo de los carbohidratos. Esto sugirió que simplemente tienen más carbohidratos disponibles bajo una condición frente a la otra, dice Stecher.
Al profundizar en las diferencias contextuales, el equipo encontró que en la microbiota de 12 especies, E. coli y S. Tm parecían estar compitiendo por el galactitol, un azúcar que ninguna de las otras 12 especies comensales consume, y que esta competencia era clave para prevenir la infección en los ratones. En la comunidad menos compleja de tres especies, E. coli no agotó el galactitol, sino que utilizó otros azúcares simples que en el escenario anterior fueron aprovechados por otros miembros de la microbiota, a saber, los pertenecientes a la familia Lachnospiraceae.
La conclusión principal de estos resultados, según Mariana Byndloss, microbióloga del Centro Médico de la Universidad de Vanderbilt que revisó el estudio, es que las bacterias comensales protegen al huésped de los patógenos compitiendo por los nutrientes.
Byndloss añade que, dado que el estudio utilizó una comunidad sintética de microbios en un modelo de ratón, no sabemos si esta competencia está ocurriendo en el intestino humano. [Será] importante traducir eventualmente esos hallazgos de modelos animales a humanos.
Till Strowig, microbiólogo del Centro Helmholtz para la Investigación de Infecciones en Alemania, y sus colegas descubrieron que la competencia por los recursos era igualmente clave para la resistencia a la colonización contra otro patógeno temido: Klebsiella pneumoniae, que en los últimos años ha sido ampliamente asociado con infecciones adquiridas en el hospital por cepas multirresistentes.
Su enfoque fue inicialmente diferente al del equipo de Stechers. Strowig y sus colegas recolectaron muestras fecales de adultos y niños sanos, las incubaron con una cepa de K resistente a múltiples fármacos. pneumoniae, y esperó a ver si el patógeno podía sobrevivir después de encontrar los diversos microbiomas en estas heces frescas.
Strowig dice que esperaba que sus microbiomas no fueran susceptibles al patógeno, pero sorprendentemente, muchos de ellos lo fueron. La capacidad de estas muestras para resistir K. pneumoniae fue, de hecho, sorprendentemente variable. Había una diferencia de 100.000 veces entre los individuos, dice, y eso captó nuestro interés.
El equipo descubrió que muchas de las muestras que eran más resistentes a K. pneumoniae, en particular las obtenidas de niños, tenían una especie común: Klebsiella oxytoca. Para explorar el poder protector potencial de este comensal, el equipo lo administró a ratones con una microbiota previamente alterada por antibióticos y probó si su presencia podría prevenir un K. neumoníae infección.
Klebsiella pneumoniae ISTOCK.COM, SCHARVIK
Resultó que, de hecho, los ratones tratados con K. oxytoca fueron protegidos. La especie no solo evitó la colonización por K. pneumoniae, también eliminó el patógeno en experimentos donde K. pneumoniae se introdujo al mismo tiempo o antes que K. inoculación de oxitoca.
Al igual que con la protección E. coli ofrecido contra la infección por Salmonella , K. El éxito de la oxitoca resultó ser el resultado de la competencia por el uso de una fuente específica de carbono, en este caso, los beta-glucósidos. Strowig y sus colegas encontraron que el comensal tiene genes involucrados en el metabolismo de los azúcares beta-glucosídicos, y el equipo se interesó especialmente en un elemento presente en todos los K. oxytoca cepas protectoras pero ausentes en K. pneumoniae: el operón casRAB, que incluye casA, el gen de una proteína que transporta azúcares beta-glucosídicos al interior de la célula. En experimentos posteriores, el equipo descubrió que casA parece ser clave en la competencia: K. oxytoca que carece del gen no fue capaz de prevenir la colonización patógena.
Aunque K. pneumoniae no tiene casA en su genoma, parece consumir azúcares beta-glucosídicos, dice Strowig, probablemente usando otros transportadores para hacerlo. La hipótesis del equipo, agrega, es que la proteína codificada por casA es particularmente eficiente en el transporte de azúcares beta-glucosídicos a las células, lo que permite que K. oxytoca para superar a su pariente patógeno. Además, similar a E. coli con Salmonella, los autores del estudio encontraron que otras cepas en la microbiota contribuyeron a K. El éxito de la oxitoca en la restricción de K. pneumoniae, probablemente al agotar recursos específicos.
Xavier, quien revisó el artículo de Stechers pero no participó en ese estudio ni en Strowigs, dice que los hallazgos presentados en ambos artículos brindan una explicación por qué diferentes personas tienen diferentes susceptibilidades a estos patógenos. Es decir, dice, podría depender de la presencia de cepas protectoras de microbios comensales.
Creo que uno puede esperar o imaginar que para cada patógeno podría haber una [cepa bacteriana] comensal con una alta superposición metabólica para superarlo y encontrar esos oponentes competitivos podría ser una estrategia prometedora para desarrollar nuevos probióticos. . Necesitamos capitalizar el increíble potencial de estos microbios comensales y sus capacidades protectoras.
Miembros de la Klebsiella género son una opción prometedora para el desarrollo de nuevos probióticos, dice Xavier. El año pasado, su equipo informó que el comensal Klebsiella michiganensis proporcionó resistencia a la colonización contra un invasor E. coli y Salmonella a través de la competencia de nutrientes. Los nuevos hallazgos de los equipos dirigidos por Blokesch y Strowig respaldan aún más el potencial de este género.
Sin embargo, tanto Xavier como Strowig advierten que el desarrollo de probióticos con Klebsiella especies debe abordarse con cuidado, dada la naturaleza patógena de algunas cepas y su capacidad para adquirir resistencia a los antibióticos a través de la transferencia horizontal de genes. No queremos tener un probiótico que tenga demasiado potencial patógeno, dice Strowig. El objetivo, añade, es hacer una cepa que sea segura sin comprometer sus propiedades protectoras.
La Universidad de Oxford Emily Stevens, que estudia el papel de la microbiota huésped en la evolución de los patógenos, está de acuerdo . Tanto el patógeno como la microbiota tienen la capacidad de evolucionar en respuesta a las acciones del otro, dice; como tal, los investigadores deben considerar cómo los microbios que le das a un huésped pueden interactuar con cualquier microbiota residente, si alguno de estos microbios tiene el potencial de causar enfermedades de una forma u otra, [y] si pueden impulsar cambios evolutivos en el
Sin embargo, a la luz de la crisis actual de resistencia generalizada a los antibióticos en los patógenos, existe una necesidad real y apremiante de encontrar alternativas para tratar las infecciones, dice Stevens. El desarrollo de terapias basadas en la microbiota, agrega, es una alternativa potencial realmente emocionante y prometedora.
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