Cómo las células sanguíneas previenen la malaria

Células falciformes infectadas con malaria teñidas con proteína fluorescente verdeCIENCIA/AAAS

Dos mutaciones de hemoglobina, incluida una que causa anemia de células falciformes, pueden proteger a las personas de la malaria grave al engomar la maquinaria celular que utiliza el parásito para transmitir proteínas mortales a la superficie celular. Los hallazgos, publicados hoy (10 de noviembre) en Science Express, sugieren formas potenciales de combatir la enfermedad mortal.

“Es un gran estudio” dijo Rick Fairhurst, que estudia la patogenia y la inmunidad de la malaria en el Instituto Nacional de Alergias y Enfermedades Infecciosas, y no participó en el estudio. «Realmente nos lleva a dar un enorme, gigantesco salto adelante». Al mostrar qué mutaciones permiten que las células eviten las consecuencias más mortales de la malaria, la investigación también puede apuntar a posibles objetivos de tratamiento, añadió.

Durante décadas, los investigadores han sabido que las personas que portan un gen para la anemia de células falciformes son altamente resistentes a morir de malaria. La investigación ha demostrado…

Fairhurst y sus colegas publicaron un artículo que muestra que, en comparación con las células normales, los glóbulos rojos que portan dos mutaciones de hemoglobina tenían concentraciones superficiales más bajas de una proteína virulenta y pegajosa producida por el parásito de la malaria, Plasmodium falciparum. La proteína, que normalmente se transporta desde la fábrica de producción de proteínas del parásito dentro de las células a la superficie celular, evita que el cuerpo elimine las células sanguíneas infectadas. Pero en las células sanguíneas con hemoglobina mutada, eso no parecía suceder: las proteínas del parásito nunca llegaron a la superficie de las células.

Para averiguar por qué, el parasitólogo Michael Lanzer de la Universidad de Heidelberg en Alemania y sus colegas flashean congelaron glóbulos rojos con y sin las mutaciones y usaron microscopía electrónica para visualizar las células antes y después de la infección.

Descubrieron que las células no infectadas contenían fragmentos cortos de actina que ayudan a mantener rígido el esqueleto de la membrana. Después de la infección, en las células normales, aparecieron largos filamentos de actina, que unían un componente celular producido por el parásito llamado hendidura de Maurer, que se parece un poco a una pila de panqueques, a la membrana celular. Llegamos a la conclusión de que el parásito extrae esa actina del esqueleto de la membrana del huésped y utiliza esta actina extraída para generar filamentos de actina de su propio diseño, dijo Lanzer, es decir, para transmitir las proteínas a la superficie exterior de los glóbulos rojos.

Por el contrario, en células con hemoglobina mutada, la hendidura de Maurer parecía más una gran mancha y los filamentos de actina desordenados no conectaban la hendidura con la membrana celular. De alguna manera, al parecer, las mutaciones estaban impidiendo que el parásito estableciera su fábrica de proteínas de manera efectiva, reduciendo así el transporte de proteínas fuera de la célula.

El equipo también observó más de cerca la hemoglobina y descubrió que   la diferencia entre las células mutadas y las de tipo salvaje era que las formas mutadas se oxidaban más fácilmente.  Cuando colocaron filamentos de actina en presencia de copias normales y mutadas de hemoglobina, los investigadores descubrieron que las formas mutadas de hemoglobina daban lugar a cadenas de actina más cortas que la hemoglobina de tipo salvaje. La actina colocada con hemoglobina oxidada tampoco logró formar cadenas largas, lo que sugiere que la oxidación fue de hecho responsable de la diferencia en la maquinaria proteica de los parásitos observada en células con hemoglobina mutada y normal.

Tomados en conjunto, los hallazgos sugieren que la Las mutaciones de hemoglobina mitigan la mortandad de la malaria porque la hemoglobina oxidada inhibe la reorganización de la actina, lo que evita que el parásito de la malaria transporte sus proteínas a los glóbulos rojos de la superficie, dijo Lanzer.

El trabajo futuro debería confirmar que se producen los mismos efectos. visto en células que portan solo una copia de la hemoglobina mutada, ya que la gran mayoría de las personas que portan estas mutaciones y tienen una ventaja de supervivencia contra la malaria son heterocigotas para la hemoglobina mutada, dijo Fairhurst.

Comprender cómo la El cuerpo sortea la letalidad de la malaria podría guiar el diseño de terapias farmacológicas, agregó, por ejemplo, al encontrar pequeñas moléculas que inhiban la proteína del parásito. ffcking maquinaria.

La madre naturaleza tuvo 10.000 años más o menos para mutar el genoma de manera que realmente protegiera contra la muerte, dijo Fairhurst. Queremos usar estas mutaciones para enseñarnos algo sobre cómo proteger a los niños.

M. Cyrklaff, et. al, «Las hemoglobinas S y C interfieren con la remodelación de actina en Plasmodium falciparum-eritrocitos infectados,» Science Express, doi:10.1126/science.1213775, 2011.

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