Cómo las lesiones del páncreas pueden causar cáncer en ratones
ARRIBA: Imagen histológica del cáncer de páncreas, con células cancerosas en rojo Instituto Nacional del Cáncer/Centro de Cáncer Fox Chase
Los investigadores saben desde hace tiempo que existe un vínculo entre la lesión pancreática y el cáncer, pero los mecanismos subyacentes detrás de esa conexión han demostrado ser esquivos. Ahora, un estudio publicado el 22 de octubre en Gastroenterology revela mutaciones clave que explican cómo las mismas células que ayudan en la curación pueden dar lugar al cáncer, lo que finalmente arroja luz sobre un proceso de formación y progresión tumoral que los investigadores aún no conocen. confundido.
Es probable que el descubrimiento tenga una importancia duradera para el campo, dice el genetista de la Universidad de Utah e investigador del cáncer de páncreas Charles Murtaugh, quien no trabajó en el estudio.
El el páncreas juega un papel clave en la digestión de los alimentos y la regulación del azúcar en la sangre. Cuando el páncreas se inflama, ya sea por lesiones físicas o enfermedades inflamatorias como la pancreatitis, las células acinares secretoras de los órganos pierden sus características definitorias y vuelven a un estado similar al de las células madre a través de un proceso llamado metaplasia acinar-ductal (ADM). A partir de ahí, las células pueden volver a diferenciarse para adoptar nuevas formas para promover la curación. Por lo general, este proceso transcurre sin problemas, pero a veces, las células recién formadas promueven el crecimiento del cáncer, y las vías específicas de ese proceso aún se desconocen.
Para comprender mejor este misterio, un equipo de investigación dirigido por Kathy DelGiorno, bióloga celular de la Escuela de Medicina de Vanderbilt, etiquetó las células acinares de ratones criados para ser propensos al cáncer con una proteína fluorescente y luego indujo pancreatitis durante dos o cuatro semanas seguidas. Los investigadores extirparon los páncreas al menos un mes después de que terminaron de inducir la pancreatitis y realizaron la secuenciación del ARN en células fluorescentes individuales. Tomamos un enfoque agnóstico en el que etiquetamos el páncreas, lo lesionamos y luego hicimos una secuenciación de células individuales para ver qué podíamos capturar, dice DelGiorno a The Scientist. Esto no solo identificó todos los tipos de células a las que se transformaron las células acinares, sino que también permitió a los investigadores inferir la trayectoria que siguieron las células de una forma intermedia a la siguiente.
El equipo confirmó la presencia de cada célula tipo identificado a través de microscopía electrónica e inmunotinción, y luego comparó sus hallazgos con conjuntos de datos existentes y muestras de tejido como una capa adicional de validación. Eso reveló que una sorprendente diversidad de células, incluidos intermediarios transitorios que nunca se habían detectado en este contexto, se forman después de una lesión pancreática.
Este estudio representa una enorme cantidad de trabajo, investigador del cáncer y asociado de Pancreatic Cancer Action Networks. La directora de comunicaciones científicas, Allison Rosenzweig, que no trabajó en el estudio, escribe en un correo electrónico a The Scientist. El uso de tecnología de punta para llevar a cabo la secuenciación del ADN de una sola célula de más de 13 000 células es un tour de force, agrega, y dice que los hallazgos ofrecen una comprensión más profunda de cómo las células acinares dentro del páncreas se transforman en precursores de tumores.
Antes de este estudio, las posibles vías hacia el cáncer eran casi infinitas. Una posible explicación había sido que las cosas están tan trastornadas que está sucediendo una diferenciación aleatoria, dice Murtaugh. Sus resultados sugieren que no es un proceso aleatorio.
En cambio, a medida que las antiguas células acinares se vuelven a diferenciar, pueden detectar una mutación en el oncogén KRAS que se sabe que es uno de los principales impulsores del cáncer de páncreas. Para determinar cómo la mutación interactúa con las células de rediferenciación, los investigadores activaron la mutación activadora específicamente en las células acinares metaplásicas después de que ya habían dañado el páncreas. Solo con la mutación KRAS surgieron precursores tumorales, lo que confirma que la actividad de KRAS en las células metaplásicas es un impulsor importante de la oncogénesis. Más adelante Los experimentos in vitro revelaron que esta mutación desactiva los efectos curativos y antiinflamatorios de las células, lo que permite que se formen progenitores tumorales. Lo hace haciendo que las células entren en estados de células híbridas inestables desde el punto de vista del desarrollo (DUHCS, por sus siglas en inglés), que promueven un estado constante de inflamación que conduce a la tumorigénesis, explica el coautor del estudio y profesor del Instituto Salk de Estudios Biológicos Geoffrey Wahl.
Este es un experimento difícil de hacer, Murtaugh le cuenta a The Scientist de la demostración del equipo de que las mutaciones de KRAS específicamente en las células metaplásicas formaron precursores de tumores. Nadie había demostrado eso antes.
Curiosamente, el equipo también descubrió que cuando las células acinares alcanzan una forma intermedia en el proceso de metaplasia, pueden tomar un camino alternativo. Ya sea que tuvieran o no la mutación KRAS , las células a veces se convirtieron en células enteroendocrinas , un tipo de célula que normalmente se encuentra en otras partes del tracto gastrointestinal que secreta hormonas para ayudar a la digestión y la nutrición. ingesta, lo que hace que su aparición en el páncreas sea aún más sorprendente. Nunca pensarías que encontrarías estas células aquí porque están muy bien definidas estructuralmente, dice DelGiorno, y agrega que el páncreas tiene tipos de células completamente diferentes a los que encontrarías en el intestino.
No sabemos exactamente cuáles son esos las células están haciendo allí, dice el coautor del estudio Zhibo Ma, un postdoctorado en el laboratorio de Wahls.
Además de secretar hormonas, las células enteroendocrinas tienen un papel sensorial, explica Ma, y sospecha que las células juegan un papel en la detección lesión y la regulación de la respuesta a la lesión. Pero eso es solo especulación, agrega. Este documento solo rascó la superficie de las funciones que realizan estas redes de células transitorias y metaplásicas, dice Ma, por lo que una dirección muy interesante para avanzar sería comprender cómo estas células contribuyen [a] o regulan la expresión de la enfermedad.
Los autores dicen que sospechan que el mismo proceso ADM ocurre en humanos. De hecho, compararon sus hallazgos con análisis de muestras de tejido de pacientes con pancreatitis humana e identificaron muchos de los mismos tipos de células que habían encontrado en ratones, lo que indica que tiene lugar una vía de metaplasia similar.
El cáncer de páncreas es particularmente mortal. La Sociedad Estadounidense del Cáncer estima que la enfermedad matará a más de 48,000 estadounidenses en 2021, y solo el diez por ciento de los pacientes vivirá para ver el quinto aniversario de su diagnóstico. El desafío, explica DelGiorno, es que enfermedades como la pancreatitis y el cáncer de páncreas no causan síntomas perceptibles hasta que han progresado a etapas posteriores intratables. Algunos de los síntomas que ocurren, como la aparición de diabetes y el aumento de peso, son ambiguos y dificultan el diagnóstico, dice Wahl.
La pancreatitis es una enfermedad realmente debilitante, dice Murtaugh. Si uno supiera lo que hacen estas células [enteroendocrinas] y si mejoran o inhiben su actividad, podría lograr que la pancreatitis se resuelva o al menos sea menos intensa.
Además, DelGiorno señala que si Los científicos logran identificar las señales hormonales específicas que secretan estas células y determinar cuáles son importantes para la tumorigénesis, pueden desarrollar una herramienta de diagnóstico que identifique la pancreatitis o el cáncer de páncreas cuando aún es lo suficientemente temprano para el tratamiento o la eliminación. Tenemos tipos de células que se están formando en una enfermedad en etapa realmente temprana y tenemos alguna indicación de qué cambios en la enfermedad en etapa temprana y tardía debido a este estudio, dice ella, lo que sugiere que el trabajo podría conducir a una prueba de sangre u orina que evalúe para el cáncer de páncreas en etapa temprana.
También podría ser posible, escribe Machado en su correo electrónico, desarrollar medicamentos para pacientes con lesión pancreática que se dirijan a la vía de la metaplasia para prevenir que las enfermedades pancreáticas se arraiguen en primer lugar. .
Ese, dice Wahl, es el objetivo principal de su trabajo para comprender el cáncer. ¿No sería fantástico detener el cáncer, añade, detener estas células desde el principio?