ARRIBA: ILUSTRACIÓN DE VERNICA GRECH
Incluso de niño, Jaymes Lesovoy era violento. Golpeó y mordió a sus padres, y destrozó sus juguetes y los de su hermana. A los 18 meses de edad, le diagnosticaron autismo.
El pediatra de Jaymes sugirió terapia conductual y del habla, pero ninguno de los enfoques controló la agresión del niño. En 2006, cuando Jaymes tenía 2 años, el médico le recetó un medicamento antipsicótico risperidoneano que había sido aprobado ese mismo año para tratar la irritabilidad en niños autistas de 5 años o más. Unos años más tarde, añadió un segundo medicamento a la mezcla, el medicamento anticonvulsivo ácido valproico, aunque Jaymes no tiene convulsiones.
Aún así, Jaymes se portaba mal en casa y en la escuela, y siguió haciéndolo durante años. Cuando tenía 10 años, otro médico le sugirió a Jaymes que probara un antipsicótico diferente: aripiprazol. Ese medicamento había sido aprobado en 2009 para tratar la irritabilidad en niños autistas de 6 años o más.
La madre de Jaymes, Amber Lesovoy, estaba familiarizada con el aripiprazol. Ella misma había tomado el medicamento un año antes para su propio autismo y trastorno bipolar, y había experimentado un efecto secundario inusual: dificultad para orinar, que desapareció después de que dejó de tomar el medicamento. Le preocupaba que Jaymes también pudiera experimentar efectos secundarios, pero sintió que le quedaban pocas opciones. Yo era una madre adolescente, dice ella. No tenía mucha experiencia de vida, así que todo lo que sabía hacer era lo que me decían los profesionales.
Jaymes tenía bajo peso cuando comenzó a tomar aripiprazol, pero a las pocas semanas, siempre tenía hambre: robaría comida a escondidas; comía grandes cantidades a la hora de las comidas. Cualquier oportunidad que tuviera de conseguir comida, la aprovecharía, dice Lesovoy. Los kilos comenzaron a acumularse.
Hubo otros cambios más inquietantes. Cuando comenzó con aripiprazol, dice su madre, comenzó a agitar los brazos, patear las piernas y arrugar la cara sin previo aviso, con espasmos musculares involuntarios graves llamados discinesia tardía. (Jaymes luego fue diagnosticado con el síndrome de Tourette, que según sus médicos explica las patadas en las piernas). Después de un año tomando la droga, Jaymes había ganado 50 libras. Tenía menos arrebatos de ira, pero Lesovoy decidió que los efectos secundarios no valían la pena. De todos los medicamentos que le recetaron a Jaymes, el aripiprazol fue uno de los peores, dice ella.
Han pasado 11 años desde que la Administración de Drogas y Alimentos de los Estados Unidos (FDA) aprobó el aripiprazol para niños con autismo. El fármaco, comercializado como Abilify, inicialmente tenía la reputación de tener menos efectos secundarios que la risperidona, su único competidor en esta población. Pero décadas de datos sugieren que eso no es cierto. Al igual que con muchos medicamentos antipsicóticos, el uso prolongado de aripiprazol puede provocar discinesia tardía, como le sucedió a Jaymes. También podría estar relacionado con problemas cardíacos en niños autistas. Y quizás lo más preocupante es que el aripiprazol parece causar tanto aumento de peso como la risperidona, lo que agrava un problema que ya tienen muchos niños con autismo.
El aumento de peso no es sutil, dice Eric London, director de investigación del tratamiento del autismo. en el Instituto de Investigación Básica en Discapacidades del Desarrollo del Estado de Nueva York. Él dice que ha suspendido el uso de drogas en el 15 al 20 por ciento de las personas autistas que trata, una o dos de las cuales han aumentado más de 100 libras.
Una serie de demandas en los últimos años han acusado que los desarrolladores de aripiprazol, las compañías farmacéuticas Otsuka Pharmaceutical y Bristol-Myers Squibb, no advirtieron adecuadamente a los usuarios de los posibles efectos secundarios de las drogas, incluidos comportamientos compulsivos como el juego, la adicción al sexo y las compras excesivas. Otras demandas alegaron que las compañías comercializaron la droga ilegalmente por condiciones que quizás no ayuden. La mayoría de los médicos entrevistados para este artículo conocían los riesgos. Uno describió el aripiprazol como último recurso en su arsenal de tratamiento, un fármaco destinado únicamente a niños que se dañan a sí mismos oa otros. Aún así, algunos dicen que consideran que el aripiprazol es una panacea que puede aliviar problemas menores de comportamiento, como la agitación general. Muchos médicos dicen que recetan el medicamento durante un año o más. Sin embargo, a diferencia de la risperidona, no se ha demostrado que el aripiprazol funcione a largo plazo en niños con autismo. Ni Otsuka ni Bristol-Myers Squibb respondieron a las repetidas solicitudes de comentarios de Spectrum .
Entre 2014 y 2016, a más de 500 000 niños se les recetó aripiprazol en los Estados Unidos. Y entre los niños con autismo, el número que toma medicamentos antipsicóticos en general es aproximadamente uno de cada seis, según un estudio de 2016. Eso es preocupante y sugiere una posible prescripción o uso excesivo, dice Matthew Siegel, director de Developmental Disorders Inpatient Research Collaborative en Spring Harbor Hospital en Westbrook, Maine. Esas son nuestras drogas más poderosas y potencialmente más problemáticas. ¿Debería ser realmente el [tipo de] medicamento más común que usamos?
Eventos adversos relacionados con el uso de aripiprazol: los eventos adversos más comunes informados en niños autistas que tomaron aripiprazol, según datos recopilados por la Administración de Drogas y Alimentos de EE. UU. . La agencia no verifica estos informes y muchos otros eventos adversos pueden pasar desapercibidos. Fuente de referencia: Administración de Alimentos y Medicamentos de EE. UU. Análisis de Jaclyn Jeffrey-Wilensky. Gráfico de Krista Fuentes.
Grandes esperanzas:
El aripiprazol se descubrió décadas antes de que se aprobara su uso en niños con autismo. Los científicos de Otsuka Pharmaceutical, con sede en Tokio, Japón, comenzaron a trabajar en el compuesto a fines de la década de 1970 y se asociaron con Bristol-Myers Squibb más de una década después para desarrollarlo en forma de píldora. En 2002, las dos grandes compañías juntas lanzaron esa píldora al mercado bajo la marca Abilify, y originalmente la calificaron como un nuevo antipsicótico para tratar la esquizofrenia.
Muchos médicos dicen que al principio tenían grandes esperanzas en la droga, en parte porque pretendía funcionar de manera diferente a todos sus predecesores. Mientras que otros antipsicóticos atípicos, incluida la risperidona, inhiben el neurotransmisor dopamina, el aripiprazol bloquea la dopamina solo algunas veces (se desconoce el mecanismo exacto). Por ese motivo, se esperaba que el medicamento causara menos efectos secundarios que la risperidona. Debido a que también actúa sobre el neurotransmisor serotonina, de 2004 a 2016, la FDA autorizó su uso para una larga lista de otras afecciones relacionadas con la dopamina o la serotonina, incluido el trastorno bipolar, la depresión y el síndrome de Tourette.
La agencia aprobó la risperidona para niños autistas en 2006 y, poco después, Bristol-Myers Squibb y Otsuka comenzaron a probar el aripiprazol para ese mismo uso. En un estudio de 2009 de 218 niños con autismo, encontraron que aquellos que tomaron el medicamento durante ocho semanas mejoraron significativamente en una prueba estándar de irritabilidad en comparación con los controles. Un segundo estudio de 2009 en 98 niños reforzó esos resultados. Ambos estudios insinuaron que los niños tratados con aripiprazol pueden aumentar de peso y tener temblores musculares intensos, pero concluyeron que el fármaco es seguro y se tolera bien en general.
Con base en esos ensayos, en 2009 la FDA aprobó aripiprazol para tratar irritabilidad en niños autistas. Algunos investigadores dicen que recuerdan que poco después, los representantes de los medicamentos promocionaban el aripiprazol como más seguro y al menos tan eficaz como la risperidona. Cuando vinieron los representantes de ventas o cuando se presentó [aripiprazol], se presentó como, ya sabes, es un fármaco eficaz pero tiene menos aumento de peso en comparación con la risperidona, dice Antonio Hardan, profesor de psiquiatría y ciencias del comportamiento en la Universidad de Stanford en California. Dice que no recuerda interacciones específicas con representantes de medicamentos, pero recuerda haber discutido la nueva aprobación con sus colegas. La gente estaba entusiasmada, dice.
Las ventas de aripiprazol se dispararon. En 2013, fue el medicamento de mayor recaudación en los EE. UU. Pero también provocó demandas de miles de personas por los efectos secundarios. Las empresas también enfrentaron demandas por la forma en que comercializaron el medicamento. Según los cargos presentados por el Departamento de Justicia de EE. UU., los representantes de medicamentos habían visitado los consultorios médicos para promover el uso de aripiprazol en niños antes de que la FDA lo aprobara para ese uso. Otsuka y Bristol-Myers Squibb negaron haber actuado mal, pero ambos acordaron llegar a acuerdos: en 2007, Bristol-Myers Squibb acordó pagar $515 millones al Departamento de Justicia de EE. UU. y Otsuka acordó pagar al departamento más de $4 millones un año después. . Bristol-Myers Squibb también resolvió una demanda de 2016 por $ 19,5 millones que alegaba que había comercializado el medicamento para uso no indicado en la etiqueta, es decir, para afecciones que el medicamento no estaba aprobado para tratar. En 2016, la FDA obligó a Otsuka y Bristol-Myers Squibb a actualizar las etiquetas de advertencia de los medicamentos.
Según Michael Oldani, antropólogo médico de la Universidad de Concordia en Mequon, Wisconsin, el marketing agresivo de las empresas ayudó a expandir los aripiprazoles. utilizar para condiciones tales como el autismo. Simplemente realizando estudios para extender el uso de medicamentos a los niños, sus fabricantes también se volvieron elegibles bajo las reglas de la FDA para extender la vida de su patente por al menos seis meses a partir de la fecha de vencimiento original de octubre de 2014. Esa extensión permitió a las empresas conservar los derechos exclusivos. al fármaco y seguir fijándolo a un precio de unos 800 dólares al mes por una dosis típica. Por el contrario, las versiones genéricas del medicamento ahora disponibles cuestan alrededor de $ 15 por mes.
Las compañías exageraron la seguridad de los medicamentos desde el principio, dice Oldani. Trabajó como representante de medicamentos para Pfizer de 1989 a 1998. También se desempeñó como testigo experto en un caso de 2013 contra Bristol-Myers Squibb relacionado con la promoción no autorizada y los efectos secundarios de Abilify. Lo más importante para mí son siempre los efectos secundarios, dice Oldani. La mitología con [las recetas de aripiprazol] es que eran súper seguras.
Reacciones riesgosas:
Al menos una cosa ha quedado clara después de una década de uso de aripiprazol: los efectos de las drogas pueden varían dramáticamente entre las personas. Eso es algo que Vida Penikas, que tiene tres hijos autistas, aprendió de primera mano.
Cuando el hijo de Penikas, J., era un niño pequeño, rara vez hablaba y estaba obsesionado con cualquier cosa que pudiera girar. Le diagnosticaron autismo alrededor de los 5 años. Le fue bien en la escuela y estaba razonablemente feliz hasta que ingresó a la escuela secundaria, dice su madre, cuando cayó en una espiral de depresión oscura. (Spectrum está usando las primeras iniciales de los niños para proteger su privacidad).
Penikas llevó a J. a su enfermera practicante. Era 2008, el año anterior a la aprobación del aripiprazol para niños autistas, pero la enfermera practicante recomendó el medicamento desde el principio, dice Penikas. Dijo que han visto que Abilify funciona bien con niños autistas. Casi inmediatamente, J. se calmó. Su depresión desapareció y sus arrebatos disminuyeron. El fármaco funcionó tan bien que J. tomó aripiprazol hasta que cumplió 21 años hace tres años y ya no pareció necesitarlo.
Creemos que en la práctica clínica real sobre el tratamiento a largo plazo no podemos diferenciar aumento de peso entre [los dos medicamentos].
Craig Erickson
El hermano menor de J, T., tuvo una experiencia completamente diferente. Le diagnosticaron autismo después de comenzar la escuela y, cuando tenía 9 años, sufría intensos ataques de ansiedad. Al principio, el médico recetó varios medicamentos que hicieron poco para aliviar la ansiedad de los niños. Basándose en la experiencia de Js, Penikas pensó que el aripiprazol podría ayudar y lo sugirió.
Resultó ser una pesadilla, dice ella. En cuestión de meses, T. se volvió a obsesionar con objetos aleatorios, primero con caramelos Tic Tac y luego con cinta adhesiva. Poco después, se volvió agresivo, el efecto opuesto al que pretendían las drogas. Un día, unas 10 semanas después de que comenzara a tomar aripiprazol, T. le puso un cuchillo de cocina en el cuello y amenazó con apuñalarse si Penikas le impedía asistir a una pijamada de amigos. Penikas llamó al 911 y T. fue ingresado en un hospital psiquiátrico, donde los médicos decidieron retirarle el aripiprazol. Cuando dejó de tomar el medicamento, su agresividad disminuyó.
Diría que [aripiprazol] funciona bastante bien para muchas personas, dice Sarah Cheyette, neuróloga pediátrica de Sutter Health en San Carlos, California. Pero hay excepciones notables, dice ella. Sin investigaciones para identificar quiénes son los probables respondedores, los médicos se han basado en gran medida en su propio juicio sobre cuándo ya quién recetar aripiprazol. Algunos dicen que prescriben risperidona para niños que son hiperactivos, compulsivos o tienen patrones de sueño erráticos, y recurren al aripiprazol si un niño tiene antecedentes familiares de obesidad o diabetes, asumiendo que está asociado con un menor aumento de peso.
Pero un creciente cuerpo de investigación está comenzando a sugerir que el aripiprazol y la risperidona pueden no ser tan diferentes como los médicos han asumido en lo que respecta a los efectos secundarios. Un análisis de 2016 de 11 estudios controlados aleatorios de aripiprazol y risperidona encontró que son casi igualmente efectivos. Ese mismo año, una comparación directa de los medicamentos encontró que el aumento de peso de cada uno es sorprendentemente similar, dice Craig Erickson, profesor asociado de psiquiatría en el Cincinnati Childrens Hospital en Ohio, quien dirigió el estudio.</p
Antes de ese estudio, yo y otros recorríamos el país. . . y decimos, Oye, creemos que hay menos aumento de peso [con aripiprazol]. Pero luego realmente llegamos a este entendimiento, dice Erickson. Creemos que en la práctica clínica real durante el tratamiento a largo plazo no podemos diferenciar el aumento de peso entre [los dos medicamentos]. Del mismo modo, aunque los médicos han utilizado ampliamente el aripiprazol para tratar las autolesiones, el fármaco puede funcionar mejor para los niños cuya agresión proviene de colapsos autistas, según un nuevo análisis de los resultados originales.
Erickson dice que estuvo en dos ensayos involucrados aproximadamente al mismo tiempo que los ensayos clínicos originales en niños podrían brindar información adicional. Pero los resultados de esos ensayos no están completamente disponibles. Los datos de uno de los estudios aparecen en el registro de ensayos del gobierno, pero los resultados no tienen el nivel de detalle que los científicos en el campo esperan o pueden utilizar por completo, dice. El otro estudio no tiene resultados públicos; los investigadores principales de ambos estudios no respondieron a múltiples solicitudes de comentarios.
Una pregunta pendiente sobre el aripiprazol es qué tan bien funciona a largo plazo. Otsuka completó un pequeño estudio en 2014, cuyos resultados sugirieron que el medicamento tiene un valor limitado después de 28 semanas de uso; Luego, la FDA exigió a los fabricantes de medicamentos que agregaran este detalle a su etiqueta. Pero muchos investigadores dicen que el estudio fue demasiado pequeño para sacar conclusiones sobre la utilidad de los medicamentos durante un período prolongado. El estudio también insinuó que a las niñas les va peor con aripiprazol que a los niños, aunque las razones de estas diferencias no están claras. Muchos investigadores dicen que estos hallazgos en particular justifican un mayor estudio.
Gasto en Abilify en los EE. UU., 2006-2019 Fuente: IQVIA National Sales Perspectives. Gráfico de Krista Fuentes.
Preocupaciones emergentes:
En 2017, la FDA encargó a un comité asesor independiente compuesto por pediatras de una variedad de especialidades que revisara los efectos secundarios del aripiprazol en niños.
El comité examinó un informe que la FDA había preparado a principios de ese año destacando 78 casos graves de eventos adversos, según los datos del programa nacional de vigilancia de medicamentos de la agencia. Según el informe, 14 niños, incluido uno con autismo, habían muerto 5 de ellos por suicidio. La etiqueta del medicamento advierte que el aripiprazol está asociado con pensamientos y comportamientos suicidas, pero el informe de la FDA concluyó que el aripiprazol no podría estar relacionado directamente con ninguna de las muertes.
El informe también concluyó que no se justificaban nuevas advertencias de seguridad. . En la mitad de los casos no fatales, la droga había dejado de ser efectiva. Para la otra mitad, dijo el informe, no hubo patrones o tendencias claros para una nueva señal de seguridad.
Las conclusiones de los comités después de revisar el informe, sin embargo, fueron menos tranquilizadoras. Los miembros expresaron su preocupación por el aumento de peso asociado con el aripiprazol y otras reacciones adversas que pueden estar relacionadas con el aumento de peso, como derrames cerebrales y problemas cardíacos, ninguno de los cuales aparece en la etiqueta de los medicamentos para uso en niños. Los datos de vigilancia de la FDA, por ejemplo, incluyeron cinco casos de accidente cerebrovascular. Un niño de 10 años había desarrollado estenosis de la arteria coronaria, una afección que normalmente se observa en adultos.
Entiendo que el niño tenía una enfermedad cardíaca congénita subyacente, pero la enfermedad cardíaca congénita a los 10 años no causa enfermedad coronaria. estenosis o miocardiopatía isquémica. Eso, para mí, fue como, ¿en serio? dijo la miembro del comité y pediatra Christy Turer durante una reunión en Rockville, Maryland, en 2017, según las actas de las reuniones.
Cuando estás en la clínica, tienes personas con problemas reales. No puede simplemente levantar las manos y decir: Váyase a casa.
Eric London
Turer argumentó que los problemas cardíacos, los accidentes cerebrovasculares y los problemas metabólicos eran nuevos eventos de seguridad dignos de nuevas etiquetas de advertencia y estudios adicionales. . Otro miembro estuvo de acuerdo con ella, pero los 12 restantes no. Turer solicitó que la FDA hiciera un seguimiento de sus preocupaciones sobre los efectos secundarios cardiovasculares, pero dice que nunca recibió respuesta de los funcionarios de la agencia. [Ellos] no están obligados a hacer eso o a comunicarse con nosotros si lo investigaron, dice ella.
En respuesta a las preguntas sobre estas preocupaciones, un portavoz de la FDA le dijo a Spectrum que la agencia había decidido no realizar ninguna investigación sobre una asociación entre el aripiprazol y un mayor riesgo de problemas cardiovasculares en los niños. No recibimos ninguna información de seguimiento sobre los casos que proporcionara información adicional que sugiriera que el aripiprazol causó los eventos, dijo el vocero.
A pesar de estas preocupaciones, algunos médicos dicen que tener aripiprazol como opción es mejor que nada, al menos hasta que la investigación sugiera lo contrario. Cuando estás en la clínica, tienes personas con problemas reales, dice London. No puedes simplemente levantar las manos y decir: Vete a casa, no tengo nada que hacer por ti porque los estudios no funcionan.
Amber Lesovoy, sin embargo, tiene una perspectiva diferente: dice que no hacer nada hubiera sido mejor que usar aripiprazol. Todavía culpa a la droga por el sufrimiento innecesario de Jaymes.
Jaymes ahora tiene 16 años. Ha seguido aumentando de peso y se ha vuelto cada vez más violento. Su familia lo mudó a un hogar grupal a una hora de distancia de su casa. Pero se porta mal cuando está en la casa. Hace aproximadamente un año, por ejemplo, se enojó y trató de tragarse su audífono. Aún así, es la opción más segura para Jaymes y el resto de la familia, dice Lesovoy.
La medicación es un mal necesario para Jaymes, y lo entiendo, dice ella. Pero realmente me arrepiento de algunos, y Abilify es uno de los que realmente me arrepiento.
Este artículo fue publicado originalmente el 19 de febrero en Spectrum , el sitio líder en noticias de investigación sobre el autismo.