Cómo una bacteria intestinal específica puede causar diabetes tipo 1
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Diabetes, el término amplio para un puñado de enfermedades que impiden que el cuerpo regule adecuadamente la sangre niveles de azúcar, se documentó por primera vez hace más de 3.500 años en el antiguo Egipto; sin embargo, los expertos aún no están seguros de cómo se desarrolla exactamente, aunque los científicos están casi seguros de que no hay un desencadenante único. De hecho, ya se conocen dos formas principales de la afección: los tipos 1 y 2. La diabetes tipo 1, que tiende a tener un inicio más repentino, ha resultado particularmente enigmática, ya que las personas pueden desarrollar la afección a diferentes edades y, a diferencia de la tipo 2, parece estar más relacionado con predisposiciones genéticas y de otro tipo que con la dieta y el estilo de vida.
Ahora, una investigación publicada el 25 de julio en PNAS puede haber revelado una pieza clave del rompecabezas. La presencia de la bacteria Parabacteroides distasonis en el microbioma intestinal causa diabetes tipo 1 en un modelo de ratón y parece predecir la aparición de la enfermedad en humanos. Esto probablemente se deba a que el microbio produce un péptido lo suficientemente similar a una parte de una molécula de insulina que puede conducir a la producción de anticuerpos dirigidos contra la insulina, lo que prepara al sistema inmunitario para lanzar un ataque contra la insulina y las células que la producen. Por lo tanto, los investigadores han identificado un culpable microbiano para que los médicos lo examinen mientras buscan nuevas formas de detectar y quizás eventualmente prevenir la enfermedad.
Stanley Hazen, investigador de la Clínica Cleveland que estudia cómo influye el microbioma intestinal diversas enfermedades, aplaude a los autores del estudio por ir más allá de la mera identificación de una asociación entre un microbio intestinal y la enfermedad y, de hecho, investigar los mecanismos subyacentes y agregar que el fracaso común en hacerlo hace que muchos estudios similares sean basura.
La mayoría de las investigaciones sobre el El microbioma simplemente observa los tipos de microbios en el intestino o las heces y muestra que la composición está asociada con la prevalencia de la enfermedad, dice Hazen. Eso es sólo asociación, y. . . a partir de ese tipo de análisis no se puede saber cuál es la gallina y cuál el huevo.
Consulte Respuesta inmunitaria a los microbios intestinales vinculados al riesgo de diabetes
La bióloga del Boston College Emrah Altindis y sus colegas reconstruyeron el comportamiento y el papel funcional de P. distasonis poco a poco. Está bien establecido que el sistema inmunológico de las personas con diabetes tipo 1 ataca la insulina y las células pancreáticas que la producen. El equipo planteó la hipótesis de que esta respuesta autoinmune puede ser en realidad un intento de atacar a una entidad extraña que es estructuralmente similar a la insulina, que luego sale mal. Por lo tanto, revisaron las bases de datos existentes en busca de secuencias de péptidos que se sabe que producen las bacterias intestinales, buscando similitudes estructurales con la insulina. Después de que esa pantalla identificara a más de 50 candidatos, explica Altindis, el equipo redujo gradualmente la lista en función del grado de similitud de los péptidos con la insulina y la capacidad de activar las células T CD8+ que atacan a la insulina extraídas de un paciente humano con diabetes.
Luego, el equipo pasó a un modelo de ratón, probando su lista corta de candidatos inyectando ratones con uno de los péptidos o con insulina y midiendo la respuesta de sus células inmunitarias. De todos los péptidos posibles, solo uno, llamado hprt4-18 (que ya había demostrado ser producido por P. distasonis), activó una respuesta inmune de CD8+ Células T en ratones, dice Altindis. Luego, el equipo comenzó otro experimento en el que alimentaron a ratones con la bacteria, sembrando sus microbiomas intestinales, para ver cómo afectaba la progresión de la enfermedad. El modelo de ratón específico utilizado está destinado a eventualmente desarrollar diabetes tipo 1, señala Hazen, pero no tan rápido como lo hicieron en este experimento. Cuando tenían 12 semanas de edad, los ratones colonizados con P. distasonis mostró signos claros de diabetes tipo 1 mientras que los controles, que por lo demás eran idénticos, no. Pudimos acelerar la aparición de la enfermedad simplemente administrando este vector, dice Altindis.
El objetivo es ayudar a los pacientes a recibir tratamiento o, con suerte, prevenir nuevos casos.
Emrah Altindis, Boston College
Una investigación adicional reveló que los ratones recientemente diabéticos tenían un mayor recuento de células T CD8+ y otras células inmunitarias implicadas en la diabetes tipo 1, como las células dendríticas y los macrófagos. Mientras tanto, tenían menos células T CD4+ que reducen la inflamación. Como lo expresó Altindis, las celdas buenas están disminuyendo y las celdas malas están aumentando, lo que indica que P. distasonis y su producción de hprt4-18 había desencadenado el tipo de ataque autoinmune que en última instancia conduce a la diabetes tipo 1.
No está claro qué desencadena la sistema inmunitario tome ese giro equivocado inicial, le dice a The Scientist por correo electrónico la diabetóloga de la Universidad de Virginia, Heather Ferris, quien al igual que Hazen no trabajó en el estudio. Este péptido similar a la insulina derivado del microbioma, que está cerca de sí mismo pero no es exactamente lo mismo, podría ser el primer desencadenante, dice ella. Una vez que un anticuerpo comienza a dañar el páncreas, el páncreas libera otras proteínas que el sistema inmunitario normalmente no debería ver y desencadenan más anticuerpos. Entonces, si puede detener el gatillo, entonces podría potencialmente detener toda la cascada.
Sin embargo, Hazen agrega: Lo que este documento no trata es qué tan grande es la contribución de este mecanismo. a la diabetes tipo 1 en humanos en general?
En un primer paso hacia la prueba de la relevancia humana de sus hallazgos, los investigadores buscaron la misma tendencia en pacientes con diabetes. Recurrieron al proyecto DIABIMMUNE, una base de datos que contiene registros médicos de bebés de Estonia, Finlandia y Rusia junto con información demográfica y otros datos potencialmente relevantes para enfermedades inmunitarias, incluidos los resultados de la secuenciación de muestras de microbioma tomadas a distintas edades. Entre los 222 registros examinados, los bebés menores de tres años que tenían P. distasonis en sus microbiomas intestinales tenían un mayor riesgo de desarrollar diabetes tipo 1 más adelante en la vida (en las cohortes de Rusia y Estonia, el 100 % de los bebés que finalmente fueron diagnosticados con diabetes tipo 1 tenían signos de P . distasonis en su intestino), lo que, según Altindis, indica que la composición del microbioma intestinal de una persona puede servir como un poderoso predictor del riesgo de diabetes tipo 1, aunque enfatiza que el desarrollo de la enfermedad es probablemente más complejo, con otros factores jugando en ello. El trabajo, agrega, no establece un vínculo causal en los humanos, solo el potencial para uno.
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Nunca vamos a infectar a propósito a alguien con esta [bacteria] y ver si desarrolla diabetes tipo 1, por lo que no estoy seguro de que haya que realizar un estudio definitivo [para demostrar la causalidad], dice Ferris. En este punto, los datos en ratones son muy buenos, pero hemos curado ratones de diabetes tipo 1 100 veces y nunca se ha traducido en humanos.
Aún así, es muy emocionante, agrega Ferris. Una gran advertencia que señala es que los niños en DIABIMMUNE son particularmente homogéneos desde el punto de vista de la genómica. Será interesante ver si esta asociación se mantiene en poblaciones genéticamente más diversas y en pacientes de mayor edad, ya que la cohorte de DIABIMMUNE tenía entre 0 y 3 años de edad y, si bien este es un intervalo de tiempo durante el cual muchos son diagnosticados, la mayoría de los pacientes son diagnosticados después de los 3 años.
Creo que lo más importante para que estos datos sean más convincentes por su relevancia para los humanos es replicarlos en otras cohortes de pacientes, dice Ferris.
A eso Altindis dice que su equipo está analizando otros conjuntos de datos para ver si la asociación entre P. distasonis y la diabetes tipo 1 se mantiene. Entonces nos sentiremos un poco más seguros, dice, aunque señala que la mayoría de los datos disponibles para tales análisis provienen de los EE. UU. y el norte de Europa.
Altindis, Hazen y Ferris dicen que está lejos demasiado pronto para hablar sobre cualquier aplicación terapéutica o clínica del estudio, pero que la investigación sienta una base importante para el trabajo futuro que eventualmente puede llegar a ese punto, ya sea en forma de una mejor detección de factores de riesgo que eventualmente pueden conducir a la diabetes , descubriendo nuevos tratamientos, o tal vez incluso una especie de vacuna contra P. distasonis que podría administrarse a niños genéticamente susceptibles a la enfermedad.
Todo lo que podamos hacer para ayudar a las personas a no tener esta vida difícil. . . . El objetivo es ayudar a los pacientes a recibir tratamiento o, con suerte, prevenir nuevos casos, dice Altindis.