Comportamiento de búsqueda de alimento del ratón moldeado por genes de padres del sexo opuesto
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Al igual que los rasgos físicos, los rasgos de comportamiento tienen un componente hereditario y las personalidades pueden parecerse más a uno de los padres que el otro. Una nueva investigación en ratones encuentra que los comportamientos complejos específicos en estos animales están formados por genes heredados de un solo padre.
No solo los alelos heredados de la madre o el padre de un ratón se expresan en proporciones desiguales en varias células del cerebro. y el sistema suprarrenal, un fenómeno llamado impronta genómica, pero que expresa el alelo materno o paterno conduce a diferencias observables en el comportamiento y la fisiología de la descendencia, según un estudio publicado en Cell Reports el 8 de marzo. Los científicos detrás de la investigación también encontraron que los alelos maternos dan forma al comportamiento de búsqueda de alimento de la descendencia masculina, mientras que los alelos paternos dan forma al comportamiento de la descendencia femenina. Pero aún no está claro por qué y cómo sucede esto.
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El artículo es el resultado de nueve años de investigación en los que el autor principal Christopher Gregg, neurobiólogo y genetista de la La Facultad de Medicina de la Universidad de Utah y otros miembros de su laboratorio desarrollaron una forma de estudiar lo que él llama conductómica, que consiste en dejar que los ratones sigan con sus vidas en un entorno pseudonatural y usar un algoritmo de aprendizaje automático para detectar cientos de componentes de el comportamiento en un ensayo y descubrir los efectos fenotípicos de los impulsores genéticos subyacentes, explica.
Para el nuevo estudio, pensé que era una idea tan provocativa para probar, Gregg le dice a The Scientist, para determinar si mamá y papá estaban afectando diferentes decisiones en la descendencia.
Explorando la impronta genómica
Gregg explica que comenzó a trabajar en este proyecto hace más de una década cuando fue un postdoctorado en el laboratorio de Catherine Dulac, una molecu de la Universidad de Harvard lar biólogo. En ese momento, la técnica RNAseqa utilizada para determinar y cuantificar el grado en que se expresan genes específicos era nueva, y Gregg usó una versión específica de alelo para revelar que para múltiples genes, es más probable que se exprese el alelo de un padre que el alelo. alelo del otro, aunque la tecnología en ese momento no pudo determinar que se trataba de un fenómeno específico del tipo de célula. En 2010, él y Dulac publicaron un par de artículos en Science que identificaron cientos de genes que parecían mostrar una expresión preferencial según el padre de origen, que está codificado en el ADN mediante marcas epigenéticas silenciadoras de alelos. como la metilación o las modificaciones de histonas.
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Gregg decidió acercarse e investigar si algunos, pero no todos los tipos de células dentro de un tejido, pueden silenciar un alelo parental, demostrando finalmente en un artículo de Cell Reports de 2015 que este parece ser el caso. Todavía no era posible determinar qué alelos progenitores se expresaban en un tipo de célula dado, solo que se estaba produciendo la expresión preferencial de un alelo progenitor sobre el otro. El artículo identificó varias regiones del cerebro, muchas ubicadas dentro del hipotálamo, que contenían genes impresos.
En el nuevo artículo, los investigadores utilizaron una técnica que permitía teñir los alelos de los padres de un ratón en diferentes colores. Luego seccionaron cerebros de ratones y examinaron los marcadores fluorescentes bajo un microscopio, observando que el silenciamiento de alelos variaba entre tipos de células individuales y grupos en regiones específicas. Eso reforzó la idea de que el silenciamiento parcial observado en estudios anteriores provenía de promediar los efectos de algunas pero no todas las células que silenciaban un alelo determinado.
Dulac, que no participó en el nuevo estudio, dice que es un hermoso demostración de que, en algunas circunstancias, al menos, este sesgo parental corresponde al silenciamiento completo de algunos alelos.
Ver el circuito neuronal del comportamiento parental mapeado en ratones
El estudio demostró que las células en 14 regiones del cerebro, incluidas múltiples partes del hipotálamo, que ayudan a coordinar el sistema endocrino, expresan específicamente el alelo materno para el gen DOPA descarboxilasa (Ddc) que codifica una enzima involucrada en la producción de varios neurotransmisores y para un segundo gen llamada tirosina hidroxilasa (Th), que codifica otra enzima con una función similar. Mientras tanto, la copia paterna de esos alelos se expresó preferentemente en las células de la glándula suprarrenal, que produce hormonas. Estos hallazgos ilustran el control materno y paterno sobre la síntesis y distribución de hormonas en la descendencia, a nivel celular, a través de los mismos genes, explica Gregg.
Cualquiera que sea el mecanismo, tiene que ser bastante complejo para explicar estos patrones.
Robert Feil, Instituto de Genética Molecular, Montpellier-CNRS
Lo que es inusual aquí es la diversidad de los patrones que emergen, dice Robert Feil, un genetista molecular que estudia la mecanismos de impronta en el Instituto de Genética Molecular de Montpellier-CNRS en Francia. Lo que más llamó la atención de Daan Noordermeer, investigador de impresión genómica del Instituto de Biología Integrativa de la Célula de la Universidad Paris-Saclay, fue cómo los patrones de expresión variaban de la actividad típica de los genes: por lo general, ambos alelos parentales se expresan en el mismo células, le dice a El Científico por correo electrónico. Ni Feil ni Noordermeer participaron en el estudio.
Behavioromics: un enfoque de big data para la epigenética del comportamiento
Gregg dice que el siguiente paso fue averiguar qué, si es que había alguno, efectos que los patrones de impresión tenían en comportamientos específicos del ratón. Para hacerlo, él y su equipo utilizaron la conductómica, registrando y midiendo aspectos individuales del comportamiento de búsqueda de alimento de los ratones, que van desde el tamaño de un paso individual hasta los destinos específicos en los que se detuvieron, y luego alimentan los datos a través de un algoritmo de aprendizaje automático.
Gregg y su equipo generaron 12 grupos de ratones: machos y hembras sin la copia materna o paterna de Th y Ddc , así como controles de camada heterocigotos para cada gen. Luego grabaron en video a los ratones mientras los animales hacían lo que Gregg llama excursiones de búsqueda de alimento de casa en casa, en las que abandonan su recinto y entran en una arena conectada diseñada para permitir comportamientos naturales como explorar y cavar en la arena en busca de comida antes de regresar. casa.
El recinto experimental que los ratones exploraron durante el experimento. Los ratones se encontraron por primera vez con el recinto durante una fase inicial de exploración de 30 minutos, en la que se colocaron semillas sobre el parche de arena. Cuatro horas más tarde, regresaron para una fase de búsqueda de alimento de 30 minutos en la que las semillas fueron enterradas bajo la arena.DR. CORNELIA N. STACHER HRNDLI
Después de que se completaron 22 679 excursiones de 426 ratones de los grupos experimental y de control, el algoritmo DeepFeats del equipo cuantificó una multitud de medidas de comportamiento (tanto como pudimos, dice Gregg), y determinó 16 medidas que difería según los alelos que se expresaran.
Steven Millership, un investigador de genómica del Imperial College London que no trabajó en el estudio, escribe en un correo electrónico a The Scientist que el artículo impresionó a él. [L]os autores parecen haberse tomado un tiempo considerable para establecer un modelo de búsqueda de alimento que sea lo más parecido posible a la naturaleza, aunque obviamente esto es muy difícil de recrear en el entorno de investigación de laboratorio (y de hecho lo aceptan), escribe. Sin embargo, este tipo de aprendizaje automático del comportamiento fenotípico ciertamente se puede usar de una manera de alto rendimiento para descubrir comportamientos que de otro modo serían extremadamente difíciles de detectar a simple vista.
Los resultados indican que los ratones machos se alimentan el comportamiento se alteraba cuando perdían el alelo materno de cualquiera de los genes. También se comportaron de manera diferente si perdían el alelo paterno de cualquiera de los genes, aunque se vieron afectados menos comportamientos y en menor medida. Por ejemplo, los machos con sus alelos maternos Th o Ddc eliminados viajaron mayores distancias durante sus excursiones, mientras que los machos sin sus alelos paternos viajaron la misma distancia que los controles. Los ratones hembra solo se comportaron de manera diferente en una medida significativa cuando perdieron sus alelos paternos.
La copia del padre de Ddc afectó más fuertemente las decisiones y acciones que toman las hijas, y la copia de la madre afectó más fuertemente a los hijos, dice Gregg. En cualquier caso, los alelos de mamá y papá estaban afectando diferentes acciones y decisiones. Feil dice que estaba sorprendido y fascinado por el hallazgo de diferentes efectos en ratones machos y hembras, describiéndolo como bastante nuevo.
Los resultados indican que existe cierto conflicto entre lo que las madres y los padres querrían para sus crías. hacer o cómo se comportarían, dice Dulac.
Feil dice que espera que los estudios futuros aclaren hasta qué punto el efecto difiere entre múltiples ratones con los mismos genes expresados, una distinción que también revelará si la impronta surge al azar o si hay algún mecanismo particular que, por ejemplo, determina en este grupo particular de neuronas dopaminérgicas que obtienes el cromosoma materno que se conserva de ratón a ratón.
Cualquiera que sea el mecanismo, tiene que ser bastante complejo explicar estos patrones, dice Feil.
Es una hermosa demostración de que en algunas circunstancias, al menos, este sesgo parental corresponde al silenciamiento total de algunos alelos.
Catherine Dulac, Harvard Universidad</blockquote
Millership y Noordermeer ambos señalan que el estudio involucró la eliminación total de los alelos relevantes, lo que significa que puede haber efectos secundarios causados por su ausencia. en células donde normalmente se expresarían ambos alelos. Ambos dicen que sería interesante ver una investigación que elimine condicionalmente los genes solo en las células relevantes.
Los autores del estudio también exploraron si la expresión del alelo preferencial influyó en la fisiología además del comportamiento, en este caso centrándose específicamente sobre la actividad de Ddc expresada en cada grupo de ratones mutantes. Gregg explica que para este gen, si pierdes la copia del papá, entonces afecta los niveles de dopamina en la orina de las hijas, pero [no hubo] ningún efecto si pierdes la copia de la mamá, lo cual es consistente con la influencia del papá en la fisiología y el comportamiento en las hijas. Por el contrario, en la descendencia masculina, la eliminación de la copia materna de Ddc afectó los niveles de dopamina, norepinefrina y noradrenalina en la orina, pero no se observó tal efecto con el alelo paterno.
¿Qué tan común es el dimorfismo sexual en la impronta?
Dulac y Gregg dicen que un siguiente paso obvio es repetir el proceso observando cualquiera de los otros genes que muestran signos de impronta. ¿Qué tan amplio es este fenómeno? Dulac se pregunta.
También espera que los investigadores aborden la cuestión de qué impacto tiene esta expresión alélica sexualmente dimórfica preferencial a nivel de la población, diciendo que sería realmente interesante averiguar qué beneficios evolutivos tiene el fenómeno. puede conferir.
Es un poco extraño, pero podría haber razones evolutivas por las que un genoma paterno quiera influir en el comportamiento de las crías femeninas, sugiere Feil. Él especula que el efecto de impronta sexualmente dimórfico y su influencia en el comportamiento de la descendencia debe tener algo que ver con el éxito evolutivo de la descendencia que continúa transmitiendo el genoma a la siguiente generación y que quizás los ratones machos desarrollaron una estrategia evolutiva diferente para hacerlo que las hembras.