Compuesto de molécula pequeña desarrollado que puede degradar la proteína promotora del cáncer SUMO1

Fig. 1. Descubrimiento del compuesto exitoso CPD1 y el químico líder HB007. (A) Flujo de trabajo en la detección de drogas basada en células LN229 de la biblioteca del NCI a través de Western blot y ensayo de viabilidad celular con la identificación de 11 compuestos activos con D5 caracterizado como el compuesto exitoso (resaltado en rojo). (B) Las estructuras químicas y las propiedades farmacológicas del compuesto exitoso CPD1 y el compuesto principal HB007. cLogP, coeficiente de partición log P; PSA, área de superficie polar. (C) Las células LN229 se trataron durante 72 horas con las dosis indicadas de CPD1 y se analizaron mediante transferencias Western para SUMO1 conjugado y no conjugado/libre como se indica (derecha). Se utilizaron SUMO2/3 y -actina, respectivamente, como selectividad y control de carga. (D) Las células LN229 se trataron con CDP1 durante 72 horas y se examinaron mediante transferencias puntuales para determinar las concentraciones totales de SUMO1 con las cantidades de proteínas de carga indicadas (derecha). La intensidad de los puntos se evaluó utilizando ImageJ (abajo). (E y F) Las células LN229 se cotransfectaron con Myc-UBC9 y YFP-SUMO1 o YFP-SUMO3 o vector vacío como control y se sometieron a myc IP y transferencia Western para conjugados UBC9-SUMO1 (E) y UBC9-SUMO3 (F) como indicado (derecha) con lisado de células enteras (WCL) como control de carga. (G) Las células LN229 se trataron con una serie de diluciones de CPD1 o HB007 durante 5 días y se examinaron por viabilidad celular para la inhibición del crecimiento celular con los valores IC50 indicados (puntos: n = 6). (H) Las células HCT116 se trataron con HB007 durante el tiempo indicado y se analizaron mediante Western (izquierda) y transferencia puntual (derecha) para determinar las concentraciones de SUMO1 total y conjugado. (I) Las células HCT116 se trataron con DMSO (control), CPD1 o HB007 durante 72 horas con las dosis indicadas (micromolar) y se analizaron mediante transferencia Western utilizando los anticuerpos indicados (izquierda). (J) Las células LN229 se cotransfectaron con Flag-CDK6 e YFP-SUMO1, se trataron con HB007 durante 24 horas y se sometieron a Flag IP y transferencia Western usando CDK6 y anticuerpo de proteína fluorescente verde (GFP) (que reconoce YFP) para SUMO1-CDK6 conjuga como se indica (derecha). (K) Myc IP y transferencia Western para conjugados SUMO1-UBC9 como se indica (derecha) en células LN229 transfectadas con myc-UBC9 y YFP-SUMO1 después del tratamiento con CPD1 y HB007 durante 24 horas. Crédito: DOI: 10.1126/scitranslmed.abh1486

Un equipo de investigadores que trabajan en la Escuela de Medicina de la Universidad de Indiana ha desarrollado un compuesto que puede degradar la proteína SUMO1 que promueve el cáncer. En su artículo publicado en la revista Science Translational Medicine, el grupo describe su trabajo al intentar encontrar un degradador para lo que se ha descrito como una proteína relacionada con el cáncer que no puede administrarse mediante fármacos.

Investigaciones anteriores han demostrado que hay algunas proteínas que modifican las proteínas del cáncer de manera que ayudan a que se forme y se propague, pero que se consideran no susceptibles de tratamiento, lo que significa que parece poco probable que se pueda desarrollar un fármaco que evite que lo haga. su trabajo Estas proteínas se consideran químicamente desafiantes. SUMO1 es una de esas proteínas. En 2014 se descubrió que impulsa el ciclo celular de ciertos tipos de cáncer al promover el crecimiento tumoral. Lo hace uniéndose a otras proteínas cancerígenas, y ese fue el enfoque del trabajo del equipo en Indiana.

Para encontrar un fármaco que pudiera degradar SUMO1, los investigadores examinaron una biblioteca de datos de fármacos sobre 1.596 compuestos relacionados con la degradación de proteínas. Encontraron una molécula llamada CPD1 que parecía ser una candidata probable para el estudio. Después de aprender más sobre sus características, los investigadores desarrollaron un nuevo compuesto principal llamado HB007. Los investigadores probaron la nueva proteína en condiciones reales. En modelos de ratones, encontraron que la administración de la proteína suprimió el desarrollo de tumores de mama, pulmón y colon. Pruebas adicionales también mostraron que la proteína aumentó las tasas de supervivencia en modelos de ratones en comparación con los grupos de control. Los hallazgos resaltan la importancia de proteínas como SUMO1 en la promoción del crecimiento tumoral y por qué se requiere más investigación para encontrar formas de contrarrestarlas.

Los investigadores sugieren que su trabajo podría conducir a nuevas formas de combatir el cáncer en humanos. de ellos han co-fundado una startup con ese objetivo en mente. También sugieren que su trabajo podría usarse como modelo para otros científicos que buscan formas de lidiar con los degradadores de proteínas ‘no susceptibles de tratamiento’.

Explore más

En busca de un tratamiento único para el cáncer de mama lobulillar Más información: Anita C. Bellail et al, Ubiquitination and degradation of SUMO1 by small-molecule degraders extiende la supervivencia de ratones con paciente -Tumores derivados, Science Translational Medicine (2021). DOI: 10.1126/scitranslmed.abh1486 Información de la revista: Science Translational Medicine

2021 Science X Network

Cita: Compuesto de molécula pequeña desarrollado que puede degradar la proteína promotora del cáncer SUMO1 (14 de octubre de 2021) recuperado el 29 de agosto de 2022 de https://medicalxpress.com/news/2021-10-small-molecule-compound-degrade-cancer.html Este documento está sujeto a derechos de autor. Aparte de cualquier trato justo con fines de estudio o investigación privados, ninguna parte puede reproducirse sin el permiso por escrito. El contenido se proporciona únicamente con fines informativos.