Conectando los genes con las enfermedades a través de las proteínas
Al crear un mapa del genoma y el proteoma, los científicos han descubierto cientos de conexiones novedosas entre diferentes enfermedades humanas. Crédito: Omicscience omicscience.org/. Esta figura ha sido generada con BioRender.com.
Un equipo de investigación internacional dirigido por científicos de la Unidad de Epidemiología del Consejo de Investigación Médica (MRC) de la Universidad de Cambridge ha descubierto cientos de conexiones entre diferentes enfermedades humanas a través de su origen compartido en nuestro genoma, desafiando la categorización de enfermedades por órgano, síntomas o especialidad clínica.
Un nuevo estudio publicado hoy en Science generó datos sobre miles de proteínas que circulan en nuestra sangre y los combinó con datos genéticos para producir un mapa que muestra cómo las diferencias genéticas que afectan a estas proteínas vinculan enfermedades aparentemente diversas y relacionadas.
Las proteínas son unidades funcionales esenciales del cuerpo humano que están compuestas de aminoácidos y codificadas por nuestros genes. El mal funcionamiento de las proteínas causa enfermedades en la mayoría de las especialidades médicas y sistemas de órganos, y las proteínas también son el objetivo más común de los medicamentos que existen en la actualidad.
Los hallazgos publicados hoy ayudan a explicar por qué los síntomas aparentemente no relacionados pueden ocurrir al mismo tiempo. en pacientes y sugiere que deberíamos reconsiderar cómo diversas enfermedades pueden ser causadas por la misma proteína o mecanismo subyacente. Cuando una proteína es un objetivo farmacológico, esta información puede señalar nuevas estrategias para tratar una variedad de afecciones, así como para minimizar los efectos adversos.
En el estudio se utilizaron muestras de sangre de más de 10 000 participantes del estudio Fenland , el equipo dirigido por la autora principal Dra. Claudia Langenberg en la Unidad de Epidemiología del MRC y el Instituto de Salud de Berlín en Charit Universittsmedizin, Alemania, demostró que la variación natural en 2500 regiones del genoma humano está muy fuertemente asociada con diferencias en la abundancia o función de 5000 proteínas que circulan en la sangre.
Este enfoque aborda un cuello de botella importante en la traducción de la ciencia básica a conocimientos clínicamente procesables. Si bien los estudios a gran escala del genoma humano han identificado muchos miles de variantes en nuestra secuencia de ADN que están asociadas con enfermedades, los mecanismos subyacentes a menudo siguen sin comprenderse bien debido a las incertidumbres en el mapeo de esas variantes en los genes. Al vincular tales variaciones de ADN relacionadas con la enfermedad con la abundancia o función de una proteína codificada, el equipo produjo pruebas sólidas de qué genes están involucrados e identificó nuevos mecanismos mediante los cuales las proteínas median el riesgo genético en la aparición de la enfermedad.
Por ejemplo, varios estudios de asociación del genoma completo (GWAS, por sus siglas en inglés) han relacionado una región del genoma humano conocida como KAT8 con la enfermedad de Alzheimer, pero no lograron identificar qué gen de esta región estaba involucrado. Al combinar datos sobre proteínas y genes, el equipo pudo identificar un gen en la región KAT8 denominado PRSS8, que codifica la proteína prostasina, como nuevo gen candidato en la enfermedad de Alzheimer. Del mismo modo, identificaron un nuevo gen de riesgo para el cáncer de endometrio (RSPO3).
Los autores utilizaron estos nuevos conocimientos para probar sistemáticamente cuáles de estos genes que codifican proteínas afectaban a una amplia gama de enfermedades. Descubrieron más de 1.800 ejemplos en los que más de una enfermedad fue impulsada por variaciones en un gen individual y sus productos proteicos. Lo que surgió fue una estructura similar a una red de enfermedades humanas, porque muchos de los genes conectaban una gama de condiciones aparentemente diversas y relacionadas en diferentes tejidos. Esto proporciona una fuerte evidencia de que la proteína respectiva es el origen y apunta a nuevas estrategias potenciales para el tratamiento.
Dr. Langenberg explicó: «Un ejemplo extremo que descubrimos de cómo una proteína puede conectarse con varias enfermedades es la proteína Fibulin-3, que conectamos con 37 afecciones, que incluyen hiperlaxitud, hernias, venas varicosas y un menor riesgo de síndrome del túnel carpiano. Una posible explicación es la formación atípica de fibras elásticas que cubren nuestros órganos y articulaciones, lo que genera diferencias en la elasticidad de los tejidos blandos y conectivos. Esto también coincide con las características que otros han observado en ratones en los que se eliminó este gen».
Dra. Maik Pietzner, investigador de la Unidad de Epidemiología del MRC y coautor principal del estudio, agregó: «Usar nuestro genoma como base fue clave para el éxito de este estudio. Porque sabemos que la mayoría de las proteínas detectadas en la sangre tienen su origen en células de otros tejidos, integramos diferentes capas biológicas, como la expresión génica, para permitirnos rastrear proteínas hasta tejidos relevantes para la enfermedad. Por ejemplo, encontramos que una mayor actividad de la enzima sal biliar sulfotransferasa se asoció con un mayor riesgo de cálculos biliares a través de un mecanismo específico del hígado. Vinculamos alrededor de 900 proteínas a su tejido de origen de esta manera».
En colaboración con colegas del Centro Helmholtz en Munich, Alemania, los autores han desarrollado un aplicación web (www.omicscience.org) para permitir la difusión inmediata de los resultados y permitir a los investigadores de todo el mundo profundizar en la información sobre genes, proteínas y enfermedades que más les interesan.
Dr. Eleanor Wheeler, también de la Unidad de Epidemiología del MRC y coautora principal del estudio, concluyó: «Para la mayoría de las regiones genómicas asociadas con el riesgo de enfermedad, se desconoce el gen causal subyacente y el mecanismo. Nuestro trabajo demuestra el valor distintivo de las proteínas para ampliar en el gen causal de una enfermedad y nos ayuda a comprender el mecanismo a través del cual la variación genética puede causar la enfermedad. Prevemos que la gran cantidad de información que estamos compartiendo con la comunidad científica ayudará a los esfuerzos en curso y emergentes para conectar los genes a las enfermedades más directamente a través de la proteína codificada, lo que facilita la identificación acelerada de objetivos farmacológicos».
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Identificados nuevos objetivos de tratamiento para el Alzheimer Más información: Maik Pietzner et al, Mapping the proteo-genomic convergence of human diseases, Science (2021). DOI: 10.1126/ciencia.abj1541. www.science.org/doi/10.1126/science.abj1541 Información de la revista: Science
Proporcionado por la Universidad de Cambridge Cita: Conexión de genes con enfermedades a través de proteínas (2021) , 14 de octubre) recuperado el 29 de agosto de 2022 de https://medicalxpress.com/news/2021-10-genes-diseases-proteins.html Este documento está sujeto a derechos de autor. Aparte de cualquier trato justo con fines de estudio o investigación privados, ninguna parte puede reproducirse sin el permiso por escrito. El contenido se proporciona únicamente con fines informativos.