Consorcio identifica riesgos de contaminación viral en biofarmacia
ARRIBA: Células de ovario de hámster chinoWIKIMEDIA, ALCIBIADES
En 2009, la industria farmacéutica experimentó uno de los eventos de contaminación viral más costosos de la historia reciente. Cuando el Vesivirus 2117 se convirtió en uno de los biorreactores de Genzymes para producir ciertos medicamentos, las consecuencias fueron dramáticas. Los pacientes lucharon con la escasez de Cerezyme para tratar la enfermedad de Gaucher y Fabrazyme para tratar la enfermedad de Fabry cuando la producción se detuvo para evitar que los productos contaminados llegaran al mercado. La empresa pagó 175 millones de dólares en multas antes de mudarse a una nueva planta de fabricación con supervisión de terceros. Los competidores recibieron designaciones de vía rápida para medicamentos para tratar las enfermedades raras para las cuales estos medicamentos repentinamente no estaban disponibles. A medida que disminuía el valor de la empresa, Sanofi pudo adquirir Genzyme.
Los fabricantes biofarmacéuticos reconocieron que, incluso si la contaminación nunca llegaba a las clínicas, aún podía crear problemas importantes tanto para la empresa como para los pacientes. Incluso con los protocolos establecidos para prevenir la contaminación en productos biológicos, Stacy Springs, directora ejecutiva del Consorcio del MIT sobre Contaminación por Agentes Adventicios en la Biofabricación (CAACB) y su equipo pensaron que había más para aprender sobre cómo a veces pasan los virus.
La contaminación viral accidental es difícil de estudiar. Es el tipo de evento del Cisne Negro. Sucede rara vez, pero cuando sucede, es muy impactante, dice Springs. Además, algunas empresas informaron sus contaminaciones virales en la literatura, pero no todas, dice ella. No están obligados a revelar una contaminación viral a menos que tengan un evento importante, uno en el que la contaminación interrumpa el suministro de medicamentos. Así que ella y su equipo se propusieron encontrar una forma de recopilar datos sobre eventos que no ocurren con frecuencia y que no necesariamente se publicitan incluso cuando lo hacen.
Informaron incidentes de contaminación viral durante todas las etapas de desarrollo de productos.
Alison Killilea, Universidad de California, Berkeley
Se asociaron con seis empresas que acordaron enviar de forma anónima respuestas a una encuesta sobre eventos de contaminación viral que ocurrieron en líneas de células de mamíferos utilizadas en su fabricación instalaciones en las últimas décadas. El estudio no consideró eventos en fermentación bacteriana o de levadura, fraccionamiento de plasma o producción de vacunas a base de huevos.
La CAACB realizó un estudio piloto utilizando datos de las seis empresas, que se convirtieron en miembros del consorcio. Primero compartieron sus hallazgos solo con los miembros y luego, finalmente, en conferencias, donde, dice Springs, la respuesta fue abrumadoramente positiva y muchos más se han unido al grupo.
Un informe publicado hoy en Nature Biotechnology evaluó datos de 20 empresas que compartieron sus respuestas anónimas a una encuesta de 166 preguntas sobre las líneas celulares que usaron, así como las medidas preventivas, de prueba y correctivas que tomaron las empresas.
En general, los datos reflejaron 18 eventos de contaminación separados. De las 20 empresas, nueve (45 por ciento) habían visto sus cultivos de células de mamíferos contaminados por virus al menos una vez entre 1985 y 2018. Ninguno de los productos contaminados se había liberado para uso humano.
Dentro de los datos, los investigadores encontraron algunas sorpresas. Primero, las empresas experimentaron contaminación viral en todas las fases del desarrollo y fabricación de productos. Ocurrieron tres eventos durante la fabricación preclínica sin cGMP (durante la cual la producción no está regulada por ciertas pautas de la FDA, como las pruebas de virus adventicios), dos durante la fabricación clínica cGMP y 13 durante la fabricación comercial. Informaron incidentes de contaminación viral durante todas las etapas del desarrollo del producto, incluso durante la producción de cGMP, Alison Killilea, quien dirige las instalaciones de cultivo celular en la Universidad de California, Berkeley, y no participó en el estudio, le dice a The Scientist en un correo electrónico. Esto puede resultar sorprendente.
En un caso, los fabricantes no utilizaron ninguna materia prima derivada de animales, como el suero, pero aun así se produjo la contaminación, disipando un mito común. Hay una tendencia a creer que para hacer productos bioterapéuticos tradicionales, si simplemente se aleja de las materias primas derivadas de animales. . . puede reducir su riesgo [de contaminación viral] a cero, dice Springs. Pero eso no es cierto.
Curiosamente, el equipo notó diferencias en las fuentes de los virus que tienden a infectar líneas celulares CHO, que Springs llama el caballo de batalla para producir muchas proteínas terapéuticas, y líneas celulares de primates. Las materias primas de los hámsters tenían más probabilidades de ser la fuente de contaminación en las células CHO que los humanos que trabajaban con ellas. Por otro lado, en el cultivo de células de mamíferos, que podría usarse para fabricar vacunas, por ejemplo, era más probable que los empleados fueran la fuente de contaminación que los animales fuente.
El grupo de Springs también descubrió que el virus in vitro (IVV), que se usa comúnmente para probar la contaminación con una variedad de virus, dio resultados falsos negativos en cuatro de 15 eventos. Estos eventos se identificaron utilizando métodos alternativos.
La fuerza de este manuscrito es la minuciosidad del estudio, dice Barbara Osborne, inmunóloga de la Universidad de Massachusetts. Ella señala que los científicos aún solo pueden realizar pruebas para detectar contaminantes conocidos, lo que destaca la necesidad de estar atentos cuando se trata de virus emergentes, como el SARS-CoV-2, por ejemplo. Aún así, dice, el hecho de que estas empresas se hayan unido para compartir datos e información sobre posibles contaminantes es impresionante y tranquilizador.
PW Barone et al., Contaminación viral en la fabricación biológica e implicaciones para terapias emergentes, Biotecnología natural, doi:10.1038/ s41587-020-0507-2, 2020.