Crecimiento del cáncer reducido
WIKIMEDIA, RAMAA La enzima rebelde que causa varios tipos de cáncer humano puede ser detenida en seco por dos moléculas pequeñas recién descubiertas, según artículos publicados hoy (4 de abril) en Science. Las moléculas se unieron a formas mutantes de la enzima, previniendo su comportamiento aberrante y ralentizando el crecimiento de células cancerosas en cultivo. Los investigadores sugieren que un enfoque similar pronto podría ser factible en los pacientes.
“Este es otro paso importante en lo que hasta ahora ha sido una historia realmente fascinante que espero que finalmente termine con un compuesto que funcione en la clínica” dijo Kenneth Kinzler, profesor de oncología en la Universidad Johns Hopkins en Baltimore, Maryland, quien no participó en la investigación.
La historia a la que se refiere Kinzler es la de la isocitrato deshidrogenasa (IDH), una enzima involucrado en el metabolismo celular que recientemente se descubrió que estaba mutado en una variedad de cánceres diferentes,…
La IDH es un oncogén inusual, dijo Kinzler. Mientras que la mayoría de los oncogenes simplemente aumentan o disminuyen su actividad cuando mutan, las mutaciones en IDH le dan a la enzima una función completamente nueva. Usando la analogía de un automóvil, explicó que la mayoría de las mutaciones de ganancia de función son como pisar el acelerador y hacerlo ir más rápido. Pero en este caso, las mutaciones lo hicieron volar.
La función normal de IDH en la célula es convertir el isocitrato en a-cetoglutarato (aKG), y viceversa, lo que finalmente regula la metilación de histonas y ADN. La nueva mutación asociada con el cáncer hace que la enzima convierta aKG en un metabolito inusual llamado R-2-hidroxiglutarato (2HG). La investigación sugiere que 2HG compite con aKG y, por lo tanto, reduce la actividad de las enzimas dependientes de aKG, lo que da como resultado una cromatina hipermetilada. Se cree que esta hipermetilación interfiere con la diferenciación celular normal, lo que hace que las células inmaduras proliferen y provoquen cáncer.
Los científicos de la compañía farmacéutica Agios, junto con colegas de instituciones académicas, se propusieron detectar pequeñas moléculas que inhibirían la actividad de la enzima mutante pero no la de tipo salvaje. Es una ruta atractiva para la terapia, dijo Hai Yan, profesor de patología en la Universidad de Duke en Durham, Carolina del Norte, que no participó en el trabajo, porque probablemente resultaría en menos efectos secundarios, si es que los hubiera.
A través de una ronda de selección seguida de optimización química, los investigadores desarrollaron AGI-5198 y AGI-6780, que inhibían la producción de 2HG por parte de las células portadoras de los mutantes más comunes de IDH1 e IDH2, dos isoformas de la enzima. La actividad inhibitoria de ambas moléculas fue específica para la isoforma mutante particular, sin inhibir la enzima de tipo salvaje ni la otra forma mutante. Ese nivel de especificidad es exactamente lo que se desea en un fármaco, dijo Kinzler.
Además de prevenir la producción de 2HG, las moléculas también indujeron la diferenciación de las células de cáncer humano que proliferan de forma descarriada en cultivo. El tratamiento con AGI-6780 de células de leucemia portadoras del mutante IDH2 y el tratamiento con AGI-5198 de células de glioma portadoras del mutante IDH1 dieron como resultado que las células aumentaran su expresión de marcadores de maduración. Además, la tasa de crecimiento de las células de glioma fue inhibida tanto por el tratamiento con AGI-5198 en cultivo como cuando las células se injertaron dentro de ratones a los que se les administró AGI-5198 por vía oral.
Esta es realmente la primera clave. prueba de concepto del uso terapéutico de este tipo de agentes para atacar las mutaciones de IDH, dijo Scott Biller, director científico de Agios y autor de ambos artículos. Eso es increíblemente emocionante.
Biller dijo que el siguiente paso sería desarrollar versiones de grado clínico de AGI-5198 y GI-6780. Estas moléculas no están listas para estudios en humanos, dijo, pero esperamos estar en la clínica con inhibidores de IDH1 e IDH2 en los próximos 12 a 24 meses. Y sospecha que los 50.000 pacientes de cáncer por año que tienen mutaciones de IDH podrían beneficiarse de dicho tratamiento.
Sin embargo, Yan advirtió que se debe moderar. Aunque estaba entusiasmado con los documentos, dijo que se necesita hacer más verificación en una mayor cantidad de sistemas antes de poder llegar a una conclusión. Por ejemplo, sugirió que el uso de los investigadores de una línea celular de un paciente para cada enfermedad no era suficiente.
Independientemente de si las versiones de AGI-5198 y AGI-6780 llegan a la clínica, sin embargo, Yan dijo que ciertamente podrían ayudar a los investigadores a explorar los mecanismos moleculares de las mutaciones. Estos son dos compuestos muy valiosos para ayudar a los biólogos a comprender la enfermedad, dijo.
F. Wang et al., «La inhibición dirigida de IDH2 mutante en células de leucemia induce la diferenciación celular», Science, doi: 10.1126/science.1234769, 2013.
D. Rohle et al., «An Inhibitor of Mutant IDH1 Retrasa el crecimiento y promueve la diferenciación de las células de glioma», Science, doi: 10.1126/science.1236062, 2013.
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