¿Cuál es la evidencia de fluvoxamina en COVID-19?
ARRIBA: iStock.com, AndrewSoundarajan
Actualización (19 de agosto): Resultados del ensayo COVID-OUTque evaluaron fluvoxamina, metformina e ivermectina fueron publicados ayer en The New England Journal of Medicine. Ninguno de los tres medicamentos que se evaluaron evitó la aparición de hipoxemia, una visita al departamento de emergencias, la hospitalización o la muerte asociada con Covid-19, escriben los autores en su artículo.
La fluvoxamina es un tipo de inhibidor selectivo de la recaptación de serotonina actualmente aprobado por la Administración de Drogas y Alimentos de los EE. UU. como tratamiento para el trastorno obsesivo compulsivo, aunque también se prescribe para la depresión. La fluvoxamina, un fármaco sin patente, es barato y está ampliamente disponible, lo que lo hace potencialmente atractivo como un tratamiento reutilizado para el COVID-19 si se demuestra que es eficaz.
El fármaco acaparó titulares llamativos en octubre pasado, cuando un estudio informó que redujo el riesgo de hospitalización entre los pacientes ambulatorios de COVID-19. Pero el debate sobre este y otros datos de la fluvoxamina ha estado dando vueltas durante algunos meses.
Actualmente, las pautas de los Institutos Nacionales de Salud (NIH) establecen que no hay pruebas suficientes para recomendar a favor o en contra del uso de la fluvoxamina para el tratamiento de COVID-19. La Sociedad de Enfermedades Infecciosas de América (IDSA) recomienda que el medicamento solo se considere para COVID-19 en el contexto de ensayos clínicos.
Recientemente, la Administración de Drogas y Alimentos de los EE. UU. (FDA) rechazó una autorización de uso de emergencia solicitud, presentada a fines del año pasado por el médico e investigador de enfermedades infecciosas de la Universidad de Minnesota, David Boulware, que habría brindado respaldo oficial a los médicos para recetar el medicamento como tratamiento temprano para las personas infectadas con SARS-CoV-2.
La agencia determinó que los datos son insuficientes para concluir que la fluvoxamina puede ser efectiva en el tratamiento de pacientes no hospitalizados con COVID-19 para prevenir la progresión a una enfermedad grave y/o la hospitalización, anunció en un documento ampliamente compartido en línea esta semana.
A raíz de esta última decisión, aquí presentamos un vistazo a la evidencia disponible sobre la eficacia de los medicamentos contra el COVID-19, así como las perspectivas de científicos y expertos en salud sobre lo que significa esa evidencia.
Qué ¿Qué muestran los datos clínicos sobre la fluvoxamina?
A pesar de un aumento reciente en la cobertura mediática del medicamento, la mayoría de las discusiones sobre la eficacia de las fluvoxaminas en pacientes con COVID-19 se basan en datos de dos ensayos controlados aleatorios de adultos no vacunados que fueron publicado antes de este año.
El primero, denominado STOP COVID, fue lanzado como un estudio preliminar en 2020 por los psiquiatras Angela Reiersen y Eric Lenze de la Universidad de Washington en St. Louis. Reiersen ha escrito sobre cómo se le ocurrió la idea de probar el fármaco mientras estaba enferma de COVID-19, después de haber leído que la fluvoxamina podría amortiguar la inflamación y mejorar la supervivencia en modelos de sepsis en ratones.
Diferentes personas han llegado a conclusiones muy diferentes sobre si la fluvoxamina debe considerarse o no un tratamiento viable para el COVID-19.
Los resultados de STOP COVID, publicados en JAMA a fines de 2020, insinuó que 100 mg de fluvoxamina tomados tres veces al día durante 15 días podría reducir el riesgo de deterioro clínico de las personas infectadas, según lo evaluado a través de una combinación de medidas que incluyen la falta de aliento informada y la necesidad para oxígeno suplementario o disminución de la saturación de oxígeno.
Las limitaciones, incluido un pequeño número de participantes en el ensayo y la dependencia de encuestas completadas por pacientes para la recopilación de datos, significaron que se necesitarían ensayos aleatorios más grandes con medidas de resultado más definitivas para determinar eficacia clínica, escribieron los autores en su artículo.
El segundo estudio publicado, en el que también trabajaron Reiersen y Lenze, fue parte del ensayo JUNTOS, un estudio de múltiples brazos diseñado para evaluar tratamientos farmacológicos reutilizados en pacientes ambulatorios de alto riesgo. con COVID-19. El grupo de fluvoxamina incluyó a más de 1400 participantes en Brasil, aproximadamente la mitad de los cuales tomó un placebo y la otra mitad tomó 100 mg de fluvoxamina dos veces al día durante 10 días.
Los resultados, que provocaron una avalancha de cobertura mediática en octubre, cuando se publicaron en The Lancet Global Health, mostraron que el tratamiento estaba relacionado con una reducción moderada y estadísticamente significativa del riesgo de hospitalización debido a COVID-19, siempre que la hospitalización incluyera visitas a la sala de emergencias de al menos seis horas, una definición que los autores del estudio justificaron basándose en la forma en que Brasil operaba los hospitales de campaña en ese momento. El fármaco no mostró un efecto sobre la mortalidad en el análisis principal de los estudios.
Además de estos estudios, hay al menos dos conjuntos de datos no publicados de ensayos que no lograron encontrar evidencia del beneficio de las fluvoxaminas como un COVID-19 temprano tratamiento.
STOP COVID 2, un seguimiento de STOP COVID, probado 100 mg dos veces al día. Este ensayo se detuvo antes de tiempo por futilidad el año pasado, según un resumen de los NIH, después de que se observaran tasas de casos y efectos del tratamiento más bajos de lo esperado. Reiersen le dice a The Scientist que el equipo tuvo problemas para reclutar pacientes y planea publicar sus datos pronto.
Un ensayo separado realizado por Boulware y sus colegas en Minnesota, conocido como COVID-OUT , también fue rescindido recientemente por futilidad. Ese ensayo usó dosis de 50 mg, dos veces al día. Boulware le dice a The Scientist que el equipo planea publicar los datos de COVID-OUT cuando sea posible.
¿Qué dicen los expertos en salud sobre la evidencia?
Diferentes personas han llegado a conclusiones muy diferentes sobre si la fluvoxamina debe considerarse o no un tratamiento viable para el COVID-19.
Las principales organizaciones de salud de EE. UU. han adoptado una línea relativamente consistente: que no hay suficiente evidencia para decir que el medicamento funciona . En las actualizaciones publicadas en los últimos meses, el NIH y la IDSA señalan la falta de datos sobre el efecto de las fluvoxaminas en las tasas de mortalidad, así como las dificultades para interpretar la definición de hospitalización de los ensayos JUNTOS y las diferencias en la adherencia al tratamiento entre los grupos de fluvoxamina y placebo.
La FDA que, en un movimiento inusual, emitió un resumen de 27 páginas que detalla su razonamiento para rechazar la solicitud de Boulwares se hizo eco de esas preocupaciones en su decisión a principios de este mes. Además, destacó los hallazgos negativos de COVID-OUT, la incertidumbre sobre los mecanismos de acción de los medicamentos y la disponibilidad de medicamentos antivirales ya aprobados como Pfizers paxlovid para pacientes de EE. UU.
Varios médicos y expertos en salud están de acuerdo con la opina que no hay pruebas suficientes para recomendar la fluvoxamina como tratamiento para la COVID-19. A fines de abril, Abhijit Duggal, vicepresidente de cuidados intensivos de la Clínica Cleveland, dijo a MarketWatch: Según los datos existentes, esto no es algo que consideremos que deba considerarse como un estándar de atención para pacientes con COVID. . . . En la época de COVID, se han introducido muchas cosas basadas en datos que realmente no habrían superado la prueba del rigor científico en cualquier otra situación.
Justin Morgenstern, médico de urgencias en Toronto, que ha realizado un seguimiento de la investigación sobre posibles tratamientos para el COVID-19 en su blog First10EM, le dice a The Scientist que cree que la fluvoxamina no debería recetarse para la enfermedad según los datos disponibles. (Ontario es una de las pocas regiones de América del Norte que actualizó su guía de salud local para sugerir a los médicos que consideren la fluvoxamina como un tratamiento en pacientes de alto riesgo).
Desde una perspectiva estadística, dada la gran cantidad de compuestos probados contra COVID-19 en los últimos dos años, es muy probable que algunos muestren resultados de ensayo moderadamente positivos a pesar de no tener un beneficio real para la salud, agrega, lo que hace que la replicación de los hallazgos sea esencial. Con tantos ensayos de fluvoxamina interrumpidos por futilidad como ensayos que encontraron un efecto, hay una posibilidad razonable de que sea un resultado falso positivo o un hallazgo fortuito, agrega.
El debate en torno a la fluvoxamina destaca la necesidad de formas mejores y más rápidas de organizar y evaluar la investigación clínica, en particular para medicamentos sin patente que carecen del apoyo logístico y financiero proporcionado por la industria farmacéutica.
Otros han expresado más entusiasmo sobre la fluvoxamina. El epidemiólogo e investigador de salud pública de la Universidad de Wollongong, Gideon Meyerowitz-Katz, quien ha colaborado con los ensayos JUNTOS Edward Mills en un proyecto no relacionado, llama al ensayo JUNTOS una investigación fantástica [que] muestra un beneficio convincente para la fluvoxamina. El estudio planteó sus preguntas de una manera sólida y científica, dice, y agregó que algunas de las reacciones negativas parecen injustificadas.
Algunos de los investigadores que trabajan con la fluvoxamina han criticado directamente la decisión de la FDA. Boulware, que realizó un metanálisis de datos de ensayos existentes con Reiersen, Lenze y otros a principios de este año, respondió a la agencia con una carta de refutación de 7 páginas que compartió con The Scientist y otros puntos de venta de noticias En él, detalla lo que dice que son inconsistencias en cómo la agencia evaluó la fluvoxamina en comparación con otros tratamientos, como Mercks molnupiravir, que tiene una autorización de uso de emergencia a pesar de que los investigadores cuestionan su seguridad y eficacia.
Boulware le dice a The Scientist que está más frustrado por la inconsistencia percibida que por la falta de autorización para la fluvoxamina, que se necesita con menos urgencia en los EE. UU. ahora que hay otros tratamientos disponibles y la mayoría de las personas están vacunadas. La fluvoxamina, que cuesta solo unos pocos dólares por tratamiento de dos semanas, aún podría ser útil en países que no tienen acceso a tratamientos costosos, argumenta.
Reiersen dice que cree que la fluvoxamina sigue siendo una opción de tratamiento válida en los EE. UU. a pesar de la decisión de la FDA, y está trabajando con colegas para crear conciencia entre los médicos a través de las redes sociales, cartas a revistas, charlas de educación médica y entrevistas con los medios. Siento que el ensayo JUNTOS establece bastante bien, incluso por sí mismo, que la fluvoxamina es un tratamiento efectivo, dice ella.
¿Cuándo sabremos más?
Otro estudio que Boulware está involucrado en el ensayo ACTIV-6 en curso de los NIH, incluye un brazo de fluvoxamina. Sin embargo, al igual que el ensayo COVID-OUT, el estudio usa dosis de 50 mg, dos veces al día, una cantidad que algunos investigadores han sugerido que puede ser demasiado baja para mostrar un efecto positivo.
Boulware y Reiersen han dicho en entrevistas con The Scientist y otras organizaciones de medios que los resultados negativos de los ensayos con 50 mg podrían respaldar la idea de que 100 mg dos veces al día es la dosis mínima efectiva. Reiersen señala que hay muchas cosas que podrían contribuir a que un ensayo sea negativo y otro positivo.
Otros advierten contra esta forma de interpretar los datos negativos del ensayo. La mejor interpretación es simplemente que no hay beneficio para la fluvoxamina, en lugar de que haya un beneficio específico de la dosis, dice Morgenstern. Pero ciertamente es una hipótesis que podría probarse usando dos regímenes de dosificación diferentes en un solo ensayo, agrega.
Los datos de otros ensayos en curso pueden o no abordar la cuestión de la eficacia de las fluvoxaminas directamente. Varios están estudiando el fármaco en combinación con otros compuestos: el ensayo JUNTOS, por ejemplo, tiene un brazo que prueba la fluvoxamina con el corticosteroide inhalado budesonida. Mientras tanto, el ensayo ANTICOV en África está investigando una terapia combinada de budesonida y fluoxetina, un fármaco de la misma clase que la fluvoxamina.
Los investigadores que hablaron con The Scientist están de acuerdo en que el El debate en torno a la fluvoxamina destaca la necesidad de formas mejores y más rápidas de organizar y evaluar la investigación clínica, particularmente para medicamentos sin patente que carecen del apoyo logístico y financiero proporcionado por la industria farmacéutica.
Las compañías farmacéuticas tienen muchos dinero para tirar detrás de estas cosas, dice Meyerowitz-Katz. Señala que, si bien los investigadores de fluvoxamina han descrito dificultades para obtener fondos y reclutar suficientes pacientes en los últimos dos años, Pfizer pudo realizar una prueba de paxlovid en cientos de sitios con más de 2200 participantes y obtener la autorización de uso de emergencia, todo en el espacio de unos pocos meses el año pasado.
La investigación no farmacéutica se beneficiaría de enfocar más cuidadosamente sus recursos, agrega Meyerowitz-Katz: Ha habido cientos de estudios sobre medicamentos populares como la hidroxicloroquina y la ivermectina, que resultaron ser ineficaces. como tratamientos para la COVID-19, pero solo se han realizado unos pocos ensayos con fluvoxamina.
Si surge otra pandemia, deberíamos intentar y . . . coordinar mejor la investigación, dice, para que no dediquemos mucho tiempo a hacer preguntas inútiles y dediquemos más tiempo a hacer las importantes.