Cuando un gen protector protege a uno malo, un corazón puede latir
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Era un misterio médico: cuando los científicos de la Escuela de Medicina de la Universidad de Pittsburgh indujeron una mutación genética particular en óvulos de ratón, la los embriones resultantes morirían todos en el útero en una semana.
Y, sin embargo, las personas con el mismo gen problemático prosperan.
«Este gen es claramente muy perjudicial: los ratones ni siquiera desarrollaron un latido cardíaco, y mucho menos sobrevivieron hasta el nacimiento», dijo Cecilia Lo, Ph. D., profesor distinguido y Presidente F. Sargent Cheever del Departamento de Biología del Desarrollo de Pitt. «Eso nos llevó a preguntarnos: ¿cómo andan por ahí las personas que sabemos que tienen este gen?».
El equipo descubrió que un gen protector estaba contrarrestando al malo, lo que explica por qué algunas personas con este gen tan dañino no solo sobrevivieron, sino que lo hicieron con solo un defecto del tabique auriculara agujero en el corazón. Los hallazgos informados hoy en Cell Reports Medicine brindan información clínica y personal valiosa para guiar a las familias con antecedentes de la enfermedad y podrían conducir a futuros tratamientos genéticos.
La cardiopatía congénita es uno de los defectos de nacimiento más comunes y afecta aproximadamente al 1 % de los nacidos vivos. Los defectos del tabique auricular, que implican un orificio en la pared entre las cavidades superiores del corazón, lo que permite que la sangre fluya de manera que puede dañar el corazón y los pulmones, se encuentran entre las formas más comunes de cardiopatía congénita y afectan a unos 10 000 bebés nacidos en los EE. UU. cada año.
Trabajando con Brian Feingold, MD, MS, director médico de los programas de trasplante de corazón e insuficiencia cardíaca pediátrica en UPMC Children’s Hospital of Pittsburgh, el equipo de Lo obtuvo muestras genéticas de ocho miembros de una familia que tenían defecto septal. La secuenciación del genoma completo reveló que todos portaban una mutación extremadamente rara en un gen llamado TPM1 que no apareció en más de 900 muestras no relacionadas de personas con enfermedades cardíacas congénitas; en todo el mundo, se ha visto sólo dos veces.
Para obtener más información sobre esta mutación genética, el equipo de Lo utilizó la edición de genes CRISPR-Cas9 para introducir esta mutación en embriones de ratón. Los embriones se desarrollarían normalmente hasta aproximadamente 8,5 días, exactamente cuando el corazón debería comenzar a latir, y luego morirían sin latir. El coautor principal Xinxiu «Cindy» Xu, Ph.D., asociado postdoctoral en Pitt, determinó que la mutación TPM1 inhibía la producción de una proteína esencial para los latidos del corazón.
La muerte de los ratones y la extrema rareza en los humanos indicaron que nadie con esta mutación debería vivir, pero dado que los científicos tenían muestras genéticas de ocho personas emparentadas con corazones latiendo, Xu creó una «enfermedad-en-una- placa» para ver qué sucedería con las células del paciente en una placa de Petri. Esto confirmó que las células cardíacas derivadas del paciente latían normalmente.
Entonces, el equipo de Lo sabía que tenía que haber más en la historia. Fue entonces cuando comenzaron a sospechar que un gen protector estaba en juego. Volvieron a la mesa de dibujo y examinaron más a fondo las secuencias genómicas.
«Con las herramientas modernas que tenemos para explorar la genética, estamos aprendiendo que no todo es lo que parece», dijo Lo. «Hay complejidades que son importantes para nuestra comprensión de la etiología genética de la enfermedad».
Enfocándose en las mismas tres secciones del cromosoma heredado por los ocho miembros de la familia, el equipo de Lo encontró nueve variaciones genéticas adicionales muy próximas a la mutación mala de TPM1. Solo un TLN2 se coexpresó con TPM1 en las células cardíacas responsables de hacer latir el corazón.
Cuando el equipo introdujo las mutaciones perjudiciales y protectoras simultáneamente en los embriones de ratón, se observaron corazones latiendo. El defecto del tabique interauricular seguía ocurriendo, como se vio en los miembros de la familia con estas dos mutaciones. El gen protector no era lo suficientemente fuerte como para dominar por completo el daño causado por el malo, pero el corazón podía latir lo suficientemente bien como para mantener la vida.
El descubrimiento puede tener implicaciones inmediatas para ayudar a las familias a comprender el riesgo de transmitir las mutaciones a las generaciones futuras, así como ayudar a guiar el tratamiento clínico, como alentar a los médicos a considerar tratamientos tempranos o evaluaciones más frecuentes para la dilatación del corazón. y alteraciones del ritmo. Por ejemplo, con algunas irregularidades en los latidos del corazón, la implantación quirúrgica de un marcapasos o un desfibrilador podría ser útil para restablecer los latidos normales del corazón.
Los avances científicos también pueden descubrir implicaciones generales, dijo Lo. «El futuro de la terapia genética no tiene que ver con desactivar los genes malos. También puede tratarse de activar los buenos».
Los coautores adicionales de esta investigación son Polakit Teekakirikul, MD, de Pitt y la Universidad China de Hong Kong; Wenjuan Zhu, Ph.D., de la Universidad China de Hong Kong; y Cullen B. Young, de Pitt.
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Calcio: importante no solo para sus huesos sino también para su corazón Más información: Polakit Teekakirikul et al, Resistencia genética asociada con la mutación letal dominante de TPM1 que causa comunicación interauricular con alta heredabilidad, Cell Reports Medicine (2022). DOI: 10.1016/j.xcrm.2021.100501, www.cell.com/cell-reports-medi … 2666-3791(21)00378-5 Información de la revista: Cell Reports Medicine
Proporcionado por la Universidad de Pittsburgh Cita: Cuando un gen protector protege a uno malo, un heart can beat (2022, 15 de febrero) recuperado el 29 de agosto de 2022 de https://medicalxpress.com/news/2022-02-gene-buffers-bad-heart.html Este documento está sujeto a derechos de autor. Aparte de cualquier trato justo con fines de estudio o investigación privados, ninguna parte puede reproducirse sin el permiso por escrito. El contenido se proporciona únicamente con fines informativos.