¿Cuánto importan las diferencias sexuales en los estudios con ratones?
WIKIMEDIA, TIIA MONTOCuando Kathleen Gardiner se encontró por primera vez con ratones hembra con síndrome de Down, se sorprendió al descubrir que los roedores’ cerebros mostraron anormalidades inesperadas. Gardiner, neurocientífico de la Facultad de Medicina de la Universidad de Colorado en Aurora, sabía que los ratones machos trisómicos normalmente tenían niveles de proteína perturbados en sus hipocampos. Pero estos ratones hembra trisómicos mostraron los cambios más serios en sus cerebelos.
“Inmediatamente, hay una diferencia de sexo en la región del cerebro” dijo Gardiner. «Es muy interesante reflexionar sobre el hecho de que esto podría conducir a diferencias sexuales en el aprendizaje, la memoria o anomalías conductuales asociadas con [el síndrome de Down]».
Consulte «Diferencias sexuales en el Cerebro”
Aunque Gardiner reconoció que las diferencias entre los sexos de los ratones no necesariamente se traducirían en diferencias sexuales en los humanos, consideró las implicaciones potenciales para los estudios clínicos sobre terapias para el síndrome de Down. “Si descubrimos que los machos y las hembras difieren no solo en su línea de base…
De hecho, las diferencias de sexo en los organismos modelo son cada vez más evidentes. Los estudios han demostrado que las diferencias sexuales en ratones pueden afectar la salud cardiovascular, la enfermedad hepática y el riesgo de cáncer. Muchos de estos estudios están ahora publicados en Biology of Sex Differences, donde apareció el propio trabajo de Gardiner sobre los ratones hembra trisómicos.
En 2014, US National El director de los Institutos de Salud (NIH, por sus siglas en inglés), Francis Collins, destacó el problema del sesgo de los ratones macho en los ensayos preclínicos. Meses después, la agencia emitió un requisito para que los solicitantes de subvenciones utilicen organismos modelo de ambos sexos en su trabajo. Se debe proporcionar una fuerte justificación de la literatura científica, datos preliminares u otras consideraciones relevantes para las aplicaciones que propongan estudiar solo un sexo, escribió el NIH.
Muchos científicos en el pasado asumieron que las diferencias entre hombres y mujeres a menudo eran irrelevantes, escribió Janine Austin Clayton, directora de la Oficina de Investigación sobre la Salud de la Mujer de los NIH, a The Scientist en un correo electrónico. Como tal, hubo una dependencia excesiva de los animales machos y las células, la falta de atención a los efectos sexuales y la información inconsistente de los hallazgos específicos del sexo en las publicaciones.
Ahora lo sabemos mejor, agregó. Hemos aprendido que el sexo sí importa.
Ver NIH to Close Sex Gap in Preclinical Research
Ver NIH Funds to Tackle Sex Bias in Research
Sesgo de ratón macho es un problema porque los efectos biológicos importantes pueden pasarse por alto o malinterpretarse, dijo Julie Pfeiffer, profesora asociada de microbiología en el Centro Médico Southwestern de la Universidad de Texas en Dallas. Pfeiffer y sus colegas publicaron un estudio en el Journal of Virology el mes pasado (18 de enero), en el que mostraron que un virus específico se replicaba mejor en ratones machos que en hembras. Si hubiéramos utilizado sólo ratones machos en nuestros experimentos, no habríamos descubierto que las hormonas sexuales influyen en la replicación intestinal del virus coxsackie B3, dijo.
No obstante, los investigadores suelen ser reacios a introducir ambos sexos en sus experimentos con ratones. Una de las razones más obvias es el costo. Si necesita 15 ratones para un estudio, pero quiere usar ambos sexos, eso significa que necesita 15 machos y 15 hembras, dijo Gardiner. Eso duplica su costo.
También está la cuestión del ciclo estral femenino, un comodín hormonal que puede cambiar los resultados del estudio. Hay maneras de limitar sus estudios a ratones hembra con ciclos estrales sincronizados, dijo Gardiner, reconociendo que esto a menudo agrega un paso experimental adicional.
El inconveniente y el costo adicional significa que algunos investigadores evitan incorporar ratones hembra en sus estudios, a pesar de las directrices de los NIH. Otros adoptan un enfoque más basado en principios sobre el tema. Poco después de que la agencia publicara sus nuevas reglas, el neurocientífico R. Douglas Fields escribió un artículo de opinión de 2014 para Scientific American, criticando el mandato. El requisito cuesta dinero y requiere una duplicación de tiempo y esfuerzo, un tiempo que los investigadores podrían no tener que gastar o que podría gastarse mejor realizando otras investigaciones que rara vez son prácticas o científicamente justificadas, escribió.
En una entrevista con The Scientist, Fields dijo que considera que la investigación sobre las diferencias sexuales es muy importante, pero agregó que hay una manera correcta y una manera incorrecta de hacerlo. En muchos casos, argumentó, usar ambos sexos en un estudio es científicamente innecesario y podría introducir variables inesperadas. Es por eso que no podemos tener personas que ordenen cómo los científicos deben hacer su investigación, dijo. No se puede hacer una declaración general, hay que mirar cada estudio en el que el investigador concluyó que se puede excluir un sexo. Requerir que los científicos estudien tanto ratones machos como hembras cuando no es científicamente necesario duplica su esfuerzo y duplica su tiempo, todo sin financiación ni dinero adicional, dijo Fields a The Scientist.
En el centro del debate está la cuestión de si un aumento en el número de estudios balanceados por sexo daría como resultado ensayos clínicos en humanos más fiables o mejores tratamientos para las enfermedades. Eso sigue sin estar claro, aunque los estudios sugieren que podría.
Sabemos que el sexo afecta la salud más allá de los asuntos reproductivos, dijo Austin Clayton. Por ejemplo, las arterias coronarias pequeñas están más frecuentemente involucradas en enfermedades del corazón en las mujeres. Esto puede contribuir a las diferencias en los síntomas y, potencialmente, dificultar la detección de enfermedades cardíacas en las mujeres. Estudiar el sexo a lo largo del proceso de investigación podría informar las decisiones de atención si se encuentran resultados de investigación específicos del sexo.
Aún así, aún no se sabe si eliminar el sesgo de los ratones macho se traduciría en mejores ensayos clínicos o en un mejor estándar de atención. para mujeres. Pfeiffer, por su parte, no está convencido.
Incluso si los estudios utilizan ratones machos y hembras, no garantizará que los estudios con ratones siempre reflejen los resultados de los ensayos con humanos, dijo. Los estudios con ratones son un trampolín de importancia crítica hacia la ciencia traslacional, pero controlar el sesgo sexual no resolverá todos los problemas. Es fundamental que sigan estudiando ambos sexos. Sólo tienes que hacerlo, dijo ella. Si realmente haces dos experimentos separados y no observas ninguna diferencia entre machos y hembras, quizás sea legítimo que no te importe. Pero para la mayoría de los casos, no lo sabemos, así que básicamente tenemos que morder la bala.
Vea Por qué el sexo es importante en los modelos de ratones
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