Cuatro conjuntos de ratones cuestionan la teoría popular del autismo
ARRIBA: © ISTOCK.COM, DRA_SCHWARTZ
Un análisis de cuatro modelos de ratón niega ciertas suposiciones que subyacen a la “teoría del desequilibrio de señalización” una hipótesis popular sobre los orígenes del autismo en el cerebro. Los hallazgos sugieren que el desequilibrio es una respuesta compensatoria a otros problemas en el cerebro, en lugar de la causa subyacente del autismo.
La teoría del desequilibrio de señalización sostiene que los cerebros de las personas autistas tienen demasiada actividad cerebral excitatoria y no hay suficientes señales inhibitorias para contrarrestarlo. Este desequilibrio hace que las neuronas se activen con demasiada frecuencia, según la teoría, y contribuye a los problemas motores, la hipersensibilidad sensorial y otros rasgos del autismo.
Esta hipótesis, sugerida por primera vez en 2003, es tan popular que se cita a menudo como un hecho.
Sin embargo, el nuevo estudio cuestiona sus suposiciones subyacentes. Los investigadores encontraron un equilibrio de señalización sesgado, pero no la tasa inusualmente alta de activación neuronal o «picos».
«No es tan sencillo como el clásico…
El equipo de Feldmans encontró este patrón en cuatro modelos populares de autismo: ratones que carecían de los genes CNTNAP2 o FMR1, o a los que les faltaba una copia de TSC2 o una región del cromosoma 16 llamada 16p11.2.
Tener múltiples modelos es realmente una fortaleza, dice Audrey Brumback, profesora asistente de neurología y pediatría en la Universidad de Texas en Austin, quien no fue involucrados en el trabajo. Es bastante raro tener tantos modelos estudiados con tanto detalle y de manera sistemática.
Listo, fuego:
El equipo de Feldman estimuló neuronas en cortes de cerebro de una región que procesa información de bigotes de ratón. Registraron las corrientes inhibidoras y excitatorias que viajaban desde esas neuronas a otras neuronas en el tejido.
Todos los ratones con autismo tienen corrientes inhibidoras más débiles que los controles; algunos de los modelos también muestran una excitación más débil, pero esta diferencia es menos llamativa. El resultado, en todos los modelos, es un aumento en la proporción de excitación e inhibición.
Hasta ahora, los resultados validaron la teoría: pensé que esto era genial, dice Feldman. Pensé que íbamos a validar por completo esta hipótesis.
Luego, los investigadores registraron la frecuencia con la que las neuronas receptoras se disparan. La teoría del desequilibrio de señalización predice que esas neuronas deberían activarse con más frecuencia que en los controles.
Descubrieron que las tasas de activación son las mismas que en los controles.
Eso fue una sorpresa total, dice Michelle Antoine, investigadora postdoctoral en el laboratorio de Feldmans. El estudio apareció el 21 de enero en Neuron.
Influencia estabilizadora:
El equipo confirmó sus resultados midiendo la actividad neuronal en CNTNAP2, FMR1 y 16p11.2 vivos ratones en respuesta a los movimientos de los bigotes. Una vez más, no encontraron un exceso de activación en la región del bigote del cerebro.
Desconcertados por sus hallazgos, el equipo de Feldman investigó más, ejecutando las corrientes excitatorias e inhibidoras a través de ecuaciones estándar que modelan la fisiología de las células nerviosas. Descubrieron que la diferencia en las señales en los cerebros con autismo es de un tipo que estabiliza las tasas de activación de las neuronas en lugar de aumentarlas. Este efecto estabilizador sugiere una respuesta compensatoria, dice Feldman.
Sabemos que existen mecanismos compensatorios incorporados en el cerebro, dice.
Esto también sugiere que la señalización el desequilibrio es una consecuencia de cualquier cambio cerebral que conduzca al autismo en lugar de una causa de la afección y que, de hecho, puede mejorar la función cerebral en lugar de empeorarla.
Los científicos están probando medicamentos que se cree que aumentan la inhibición y normalizan el equilibrio de señalización en el cerebro de las personas autistas. Pero si el desequilibrio no es una causa subyacente de la condición, estos medicamentos pueden tener poco valor, dice Meng-Chuan Lai, profesor asistente de psiquiatría en la Universidad de Toronto en Canadá, quien no participó en el trabajo.
Los nuevos resultados plantean la pregunta: ¿Estos medicamentos van a funcionar como esperábamos? dice Lai.
El estudio analizó solo una región, por lo que los hallazgos deben validarse en otra parte del cerebro. El desequilibrio de señalización también puede tener efectos dominó que luego conducen a características de autismo. Lo siguiente es resolver estos misterios, dice Feldman.
Este artículo apareció por primera vez en Spectrum el 25 de febrero.
MW Antoine et al., El aumento de la relación excitación-inhibición estabiliza la sinapsis y la excitabilidad del circuito en cuatro modelos de ratones con autismo, Neuron, doi:10.1016/j.neuron.2018.12. 026, 2019.
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