Descifrando la resistencia a los medicamentos del cáncer de mama

Receptor de estrógenoWIKIPEDIA, BOGHOG2El estrógeno está tan íntimamente relacionado con el cáncer de mama que los medicamentos que interrumpen las acciones de la hormona se han convertido en tratamientos de primera línea para la enfermedad. Estas llamadas “terapias hormonales” incluyen el tamoxifeno y el fulvestrant, que bloquean directamente el receptor de estrógeno (RE), y los inhibidores de la aromatasa como el anastrozol, que evitan que el cuerpo produzca estrógeno en primer lugar.

Estos medicamentos han tenido un éxito increíble, pero por razones que aún no están claros, los pacientes a menudo desarrollan resistencia a ellos, especialmente cuando sus tumores migran (hacen metástasis) a otros órganos.

Ahora, dos equipos independientes han descubierto que las mutaciones en ESR1, el gen que codifica el ER, podría ser una ruta importante hacia la resistencia. Sus resultados, publicados hoy (3 de noviembre) en Nature Genetics, reivindican décadas de trabajo de otros científicos y revelan nuevas pistas sobre la biología básica del cáncer de mama. También sugieren que los investigadores podrían ser capaces de tratar los tumores resistentes que albergan estas mutaciones mediante el desarrollo…

Los dos equipos, dirigidos respectivamente por Sarat Chandarlapaty en el Memorial Sloan-Kettering Cancer Center y Arul Chinnaiyan en la Universidad de Michigan, analizó muestras de tumores de pacientes con cáncer de mama metastásico que habían recaído después de meses de terapia hormonal. Ambos grupos encontraron que estos tumores tenían con frecuencia mutaciones en ESR1, todo lo cual afectaba la parte del RE que reconoce el dominio de unión al ligando del estrógeno. Los estudios son bastante complementarios, dijo Chinnaiyan.

Estas mutaciones claramente son reproducibles, dijo V. Craig Jordan de la Universidad de Georgetown, quien fue el primero en descubrir las propiedades del tamoxifeno. He revisado otros dos artículos que han encontrado lo mismo, por lo que obtuvimos una ráfaga de actividad y resultados consistentes de múltiples grupos.

Las mutaciones que identificaron los dos equipos convierten a ESR1 en un oncogén promotor del cáncer. Bloquean la sala de emergencias en un estado permanentemente activo, de modo que impulsa el crecimiento de las células tumorales sin necesidad de estrógeno. Esto explica por qué estos tumores se vuelven resistentes a los inhibidores de la aromatasa, privarlos de estrógeno ya no importa.  

Sin embargo, los tumores con estas mutaciones en ESR1 siguen siendo susceptibles al tamoxifeno y otros fármacos que bloquean el RE directamente. Pero parece que se necesitan dosis más altas del fármaco para inhibir por completo estos mutantes ER altamente activos, y es posible que esos tipos de dosis no se puedan lograr o usar en humanos, dijo Chandarlapaty. Es revelador que muchos de los pacientes con estas mutaciones finalmente experimentaron una progresión de la enfermedad, a pesar de estar tomando antagonistas de ER como el tamoxifeno.

Otros científicos están encantados de que los nuevos resultados finalmente hayan confirmado una investigación cuestionada durante mucho tiempo. Por ejemplo, en 1997, Suzanne Fuqua del Baylor College of Medicine en Houston, Texas, mostró que una mujer con cáncer de mama metastásico tenía una mutación en el dominio de unión a ligandos de ESR1. Pero otros grupos no lograron detectar la misma mutación, y algunos se preguntaron si el resultado de Fuquas era una anomalía.

Pero Chandarlapaty dijo que otros no lograron detectar esa aberración porque estaban analizando principalmente tumores primarios y no metastásicos. Tanto él como Chinnaiyan demostraron que sus pacientes no tenían mutaciones en ESR1 cuando sus tumores estaban confinados a sus senos, y que estas mutaciones generalmente eran raras entre los tumores primarios. Las mutaciones se vuelven mucho más comunes después de que los tumores se propagan. El equipo de Chinnaiyan las encontró en seis de 11 pacientes con metástasis, mientras que el equipo de Chandarlapaty las encontró en 14 de 80.

He pasado mi carrera generando datos para convencer a mis colegas investigadores de la existencia de estas mutaciones y su importante papel en la evolución del cáncer de mama, dijo Fuqua. Es emocionante que mi trabajo original haya sido confirmado por otros, y no será visto como algo atípico.

Jordan también está complacido. Hace doce años, demostró que un tumor de mama desarrolló resistencia al tamoxifeno en condiciones de laboratorio debido a una mutación en su RE, específicamente, en el aminoácido 351. Desde entonces, hemos tenido alrededor de 10 publicaciones que muestran que este es un aminoácido gobernador que controla la actividad de los estrógenos y los antiestrógenos, dijo. Y el equipo de Chandarlapatys descubrió que varias de las mutaciones de ESR1 que identificaron afectan a este mismo aminoácido. Estaba tan emocionado que no podía dormir, agregó Jordan.

Mientras tanto, Matthew Ellis de la Universidad de Washington en St. Louis informó resultados similares en septiembre, después de estudiar tumores de mama metastásicos humanos que había injertado en ratones. Su equipo demostró que en estos tumores, ESR1 se ve afectado por tres tipos de cambios genéticos, mutaciones en el dominio de unión al ligando, amplificaciones que aumentan su número de copias y translocaciones que lo desplazan a una parte diferente del genoma. Voy a [la] clínica todos los días y trato a personas con cáncer de mama ER positivo, dijo Ellis. Había muchos misterios en torno al tratamiento de estos pacientes que estos artículos, junto con nuestro trabajo, están empezando a resolver.

Estos descubrimientos ya pueden ser útiles para los médicos. Puede ser posible evaluar a los pacientes que reciben terapias hormonales para mutaciones de ESR1 y cambiar sus tratamientos para evitar cualquier resistencia creciente. Creo que el análisis de mutaciones de ER en tumores metastásicos probablemente se generalice y se utilice para tomar decisiones sobre tratamientos hormonales, dijo Fuqua. Es gratificante saber que los pacientes finalmente se beneficiarán de estos estudios.

S. Li et al., Variantes de ESR1 resistentes a la terapia endocrina reveladas por la caracterización genómica de xenoinjertos derivados del cáncer de mama, Cell Reports, 4: 1116-1130, 2013.

DR Robinson et al., Activación de mutaciones ESR1 en cáncer de mama metastásico resistente a hormonas, Nature Genetics, doi:10.1038/ng.2823, 2013.

W. Toy et al., Mutaciones en el dominio de unión al ligando ESR1 en cáncer de mama resistente a hormonas, Nature Genetics, doi :10.1038/ng.2822, 2013.

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