Descubierta una causa genética adicional para la enfermedad del hígado graso no alcohólico

Los investigadores han descubierto nuevos genes que son responsables de la producción de proteínas reguladoras de la familia GTPasa asociada al sistema inmunitario en humanos y ratones, respectivamente, que contrarrestan la acumulación de grasa en el hígado y así contribuir a la prevención del hígado graso. Crédito: DIfE

En Alemania, unos 18 millones de personas sufren de hígado graso no alcohólico. Las causas de esta enfermedad son múltiples e incluyen factores ambientales y genéticos. Los investigadores de DZD ahora han descubierto nuevos genes que juegan un papel en el desarrollo del hígado graso. En humanos y ratones, respectivamente, los genes IRGM, Ifgga2 e Ifgga4 son responsables de la producción de proteínas reguladoras de la familia de GTPasas relacionadas con la inmunidad que contrarrestan la acumulación de grasa en el hígado. Sin embargo, una variación genética conduce a la formación de menos de estas proteínas. Los resultados ahora se han publicado en el Journal of Hepatology.

La enfermedad del hígado graso no alcohólico (NAFLD, por sus siglas en inglés) es la principal causa de enfermedad hepática crónica en Europa y Estados Unidos. En Europa, alrededor del 20-30 por ciento de la población se ve afectada. La NAFLD a menudo se asocia con otras enfermedades como la obesidad, la diabetes tipo 2, la presión arterial alta (hipertensión arterial) y un trastorno del metabolismo de las grasas (dislipidemia). Además de un estilo de vida poco saludable con una dieta rica en grasas y azúcares y la falta de ejercicio, una predisposición genética también es responsable del desarrollo de esta enfermedad hepática. Sin embargo, de esta compleja enfermedad no sólo es responsable un gen, sino las interacciones de diferentes genes y factores epigenéticos.

Los investigadores ahora han descubierto una nueva familia de genes que juegan un papel importante en la prevención del desarrollo del hígado graso. En humanos y ratones, estos genes producen proteínas reguladoras de la familia de GTPasas relacionadas con la inmunidad que contrarrestan la acumulación de grasa en el hígado. Sin embargo, si hay una modificación genética, se forman menos proteínas. Los estudios muestran que el hígado de pacientes con NAFLD y ratones con hígado graso tienen cantidades significativamente más bajas de estas proteínas. El estudio, que ahora ha sido publicado en el Journal of Hepatology, fue realizado por un equipo de investigadores del Instituto Alemán de Nutrición Humana Potsdam-Rehbrcke (DIfE), el Centro Alemán de Diabetes (DDZ) y Helmholtz Zentrum Mnchenall socios de la Centro Alemán para la Investigación de la Diabetes (DZD).

Nuevos genes identificados

Usando marcadores moleculares y métodos estadísticos, el análisis cuantitativo del locus de rasgos (QTL) puede identificar genes que causan enfermedades humanas complejas en cepas de ratones. Por ejemplo, el equipo de investigación descubrió una región en el cromosoma 18 del ratón que estaba asociada con cantidades alteradas de grasa en el hígado. Si se expresan los genes Ifgga2 e Ifgga4, se forman proteínas de la familia de las GTPasas relacionadas con la inmunidad, en el ratón las proteínas IFGGA2 e IFGGA4 y en humanos la proteína IRGM. Estas proteínas aumentan una cierta forma de degradación de las grasas y, por lo tanto, contrarrestan el desarrollo de hígado graso.

La razón de una expresión más baja en ratones con hígado graso es una pequeña variación genética. «Debido a la pérdida de una sola base en la secuencia de un gen, lo que aumenta la expresión de un determinado gen, las dos proteínas relacionadas, IFGGA2 e IFGGA4, apenas se producen en las células hepáticas de los ratones que son susceptibles al hígado graso», dijo la profesora Annette. Schrmann, jefe del Departamento de Diabetología Experimental del Instituto Alemán de Nutrición Humana Potsdam-Rehbrcke (DIfE) y vocero del Centro Alemán para la Investigación de la Diabetes (DZD). Los pacientes con NAFLD también tienen cantidades significativamente más bajas de la proteína correspondiente (IRGM). Como resultado, el contenido de grasa en el hígado puede aumentar de tres a cuatro veces.

Las proteínas aumentan la degradación específica de la grasa en el hígado (lipofagia)

Estudios funcionales han demostrado que una la sobreproducción de GTPasas relacionadas con la inmunidad en células hepáticas o en el hígado de ratones redujo significativamente su contenido de grasa. «La razón de esto es la inducción de una forma particular de autofagia que es específica para la degradación de las grasas y, por lo tanto, se llama lipofagia», explicó el Dr. Wenke Jonas, quien codirigió el estudio junto con el profesor Schrmann. La autofagia es un tipo de proceso de eliminación y reciclaje celular a través del cual se degradan los componentes propios de la célula. Los investigadores han observado que después de la absorción de ácidos grasos en las células del hígado, las GTPasas relacionadas con la inmunidad migran a las gotas de lípidos. Allí se unen a una enzima involucrada en la degradación de las grasas (lipasa de triglicéridos de adipocitos, ATGL) y aseguran que una proteína central de la autofagia (LC3B) se una a la gota de grasa. Debido a la autofagia de las gotas de lípidos, se reduce la cantidad de grasa y, por lo tanto, se previene el desarrollo de hígado graso.

Los investigadores también pudieron demostrar que las GTPasas relacionadas con la inmunidad afectan la cantidad de grasa en el hígado en los siguientes dos estudios: Si inhibían la síntesis de las proteínas, los ratones almacenaban más grasa en las células hepáticas. Si, por otro lado, se aumentaba la producción de proteínas en las células del hígado, las células almacenaban considerablemente menos grasa.

«Nuestro trabajo ha identificado otros genes importantes que causan la enfermedad del hígado graso. Los resultados del estudio también profundizar nuestra comprensión de qué procesos celulares deben estimularse para contrarrestar el desarrollo del hígado graso», dijo Schrmann. «Nuestro próximo objetivo es aclarar qué medidas, como las dietas o ciertos medicamentos, pueden aumentar la cantidad de GTPasas relacionadas con la inmunidad para reducir el almacenamiento de grasa en el hígado».

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La enfermedad del hígado graso está infradiagnosticada en los EE. UU. Más información: Kristin Schwerbel et al, Immunity-related GTPase induces lipophagy to prevent hepatic lipidcumulation, Journal of Hepatology (2020) ). DOI: 10.1016/j.jhep.2020.04.031 Proporcionado por Deutsches Zentrum fuer Diabetesforschung DZD Cita: Causa genética adicional para la enfermedad del hígado graso no alcohólico descubierta (2020, 19 de mayo) consultado el 31 de agosto de 2022 de https ://medicalxpress.com/news/2020-05-additional-genetic-non-alcoholic-fatty-liver.html Este documento está sujeto a derechos de autor. Aparte de cualquier trato justo con fines de estudio o investigación privados, ninguna parte puede reproducirse sin el permiso por escrito. El contenido se proporciona únicamente con fines informativos.