Descubrimiento de un nuevo gen de susceptibilidad a la enfermedad para el síndrome nefrótico sensible a los esteroides

Figura 1: Diagrama de Manhattan del estudio de asociación del genoma completoEl eje vertical muestra los valores P (-log10) para cada SNP, obtenidos del GWAS de participantes sanos y pacientes con síndrome nefrótico sensible a esteroides. La posición de los cromosomas se representa en el eje horizontal; identificando la señal significativa en todo el genoma (P< 5×10-8) del cromosoma 19. Crédito: Universidad de Kobe

Una colaboración de investigación internacional, que incluye al profesor Iijima Kazumoto et al. (del Departamento de Pediatría de la Facultad de Medicina de la Universidad de Kobe) ha revelado que NPHS1 es un gen de susceptibilidad a la enfermedad para el síndrome nefrótico sensible a los esteroides en niños. El gen NPHS1 codifica la nefrina, una proteína componente del diafragma de hendidura del glomérulo renal, que evita que la proteína pase a la orina. Se espera que estos exitosos resultados contribuyan a la comprensión del mecanismo subyacente y al desarrollo de nuevos tratamientos para el síndrome nefrótico infantil.

El síndrome nefrótico infantil es la enfermedad renal crónica más común que afecta a los niños; en Japón ocurre a una tasa anual de 6,49 niños de cada 100.000 (aproximadamente 1.000 casos en todo el país). Es una enfermedad con causas poco claras en la que se eliminan cantidades excesivas de proteína en la orina, lo que da como resultado niveles muy bajos de proteína en la sangre. En Japón, se ha clasificado como una enfermedad crónica pediátrica específica y como una enfermedad intratable designada. Entre el 80 y el 90 % de los casos de síndrome nefrótico infantil son síndrome nefrótico sensible a los esteroides, lo que significa que pueden entrar en remisión completa mediante un tratamiento con esteroides. Sin embargo, alrededor del 20% de los pacientes experimentan recaídas repetidas incluso en la edad adulta. Existe una fuerte demanda para aclarar las causas y la patología de la enfermedad y utilizar este conocimiento para desarrollar un método de tratamiento definitivo.

La mayoría de los casos de síndrome nefrótico sensible a los esteroides son multifactoriales. Se cree que ocurre debido a una combinación de algún tipo de factor genético (gen de susceptibilidad a la enfermedad) y un desencadenante inmunológico, como una infección. La investigación del profesor Iijima hasta ahora ha revelado que HLA-DR/DQ es un gen de susceptibilidad a la enfermedad, sin embargo, los genes de susceptibilidad fuera de la región HLA aún no se han esclarecido.

Figura 2: imagen ampliada de la importancia de todo el genoma de regiones en el cromosoma 19: Esta es una versión ampliada de parte de la Figura 1 con las regiones genéticas reducidas. Puede verse que la región NPHS1-KIRREL2 (indicada por el recuadro rojo) en el cromosoma 19 tiene importancia en todo el genoma. Crédito: Universidad de Kobe

Hasta ahora, el grupo de investigación ha recolectado ADN genómico de alrededor de 1300 pacientes con síndrome nefrótico infantil, con la cooperación de especialistas en nefrología pediátrica de todo Japón. Para esta investigación en particular, utilizaron muestras de 987 de los casos anteriores que eran síndrome nefrótico sensible a los esteroides infantil con muestras de 3206 donantes japoneses sanos como control. El GWAS se realizó utilizando el array SNP «Japonica», que es el más apropiado para realizar esta prueba genética en individuos japoneses. A partir de estos resultados, se identificaron variantes en la región NPHS1-KIRREL2 en el cromosoma 19 (19q13.12) con significado en todo el genoma (Figuras 1 y 2). Estas variantes están fuera de la región HLA-DR/DQ.

Se realizaron estudios de replicación transétnica de estas múltiples variantes en la región NPHS1-KIRREL2 en varias poblaciones, incluidas coreanas, sudasiáticas, africanas, europeas, Hispano y Magrebí (Noroeste de África). La investigación abarcó pacientes con síndrome nefrótico sensible a los esteroides (1063 personas en total) y contrapartes sanas del mismo grupo étnico (19 729 personas en total). Los resultados se replicaron en los conjuntos de datos de Corea, el sur de Asia y África. Un metanálisis internacional que incluyó la cohorte japonesa también iluminó la importancia de estas múltiples variantes en NPHS1.

Posteriormente, se investigó la relación entre estas múltiples variantes en NPHS1 y la expresión del ARNm de NPHS1 en el glomérulo. La expresión del ARNm de NPHS1 procedente de cromosomas con haplotipos que contenían todas las variantes de riesgo fue baja, lo que revela que estas variantes juegan un papel en la regulación del ARNm de NPHS1.

• Crédito: Dominio público CC0
• Figura 3: Diafragma de hendidura del glomérulo renal y procesos del pie del podocito: El diafragma de hendidura del glomérulo renal está ubicado entre los procesos del pie del podocito y funciona como una barrera para evitar que las proteínas entren en la orina. La nefrina (indicada por el rojo box), es la proteína componente más importante para la formación del diafragma de hendidura del glomérulo renal y NPHS1 es el gen que codifica la nefrina. (Versión ligeramente alterada de: Tryggvason K et al. Hereditary Proteinuria Syndromes and Mechanisms of Proteinuria. N Engl J Med 2006; 354:1387-1401, Fig. 5. Componentes del complejo proteico de diafragma de hendidura que forman un filtro de diafragma de hendidura poroso. Crédito: Universidad de Kobe

NPHS1 es el gen responsable de codificar la nefrina. La nefrina es la proteína más importante para la formación del diafragma de hendidura del glomérulo renal, que actúa como una barrera contra las proteínas urinarias (Figura 3). Es ampliamente conocido que NPHS1 es el gen que causa la sindrome nefrótico congénito tipo finlandés, un trastorno genético mendeliano raro.

Este estudio de investigación reveló que NPHS1 también es un gen de susceptibilidad a la enfermedad para el síndrome nefrótico sensible a los esteroides, el trastorno renal multifactorial más frecuente en los niños.

Esta investigación representa un hito importante en nuestra comprensión de la genética detrás del mecanismo del síndrome nefrótico sensible a los esteroides. También supondrá un cambio de paradigma en el campo de la nefrología. Estos resultados contribuirán al esclarecimiento de la patología del síndrome nefrótico infantil. Se espera que dicho conocimiento pueda aplicarse al desarrollo de nuevos métodos de tratamiento.

A continuación, los investigadores investigarán el vínculo entre HLA y la nefrina. Su objetivo es desarrollar métodos de prevención y tratamiento más eficaces y seguros para el síndrome nefrótico sensible a los esteroides, al mismo tiempo que iluminan las causas y la patología detrás de la enfermedad.

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Genes susceptibles identificados para la enfermedad renal crónica infantil Más información: Xiaoyuan Jia et al. Las variantes de riesgo comunes en NPHS1 y TNFSF15 están asociadas con el síndrome nefrótico sensible a los esteroides infantil, Kidney International (2020). DOI: 10.1016/j.kint.2020.05.029 Información de la revista: Kidney International

Proporcionado por la Universidad de Kobe Cita: Descubrimiento de un nuevo gen de susceptibilidad a enfermedades para esteroides síndrome nefrótico sensible (3 de julio de 2020) recuperado el 31 de agosto de 2022 de https://medicalxpress.com/news/2020-07-discovery-disease-susceptibility-gene-steroid-sensitive-nephrotic.html Este documento está sujeto a derechos de autor. Aparte de cualquier trato justo con fines de estudio o investigación privados, ninguna parte puede reproducirse sin el permiso por escrito. El contenido se proporciona únicamente con fines informativos.