Desencadenando la resiliencia a la depresión
VIDA SALUD MENTAL Investigadores de la Escuela de Medicina Mount Sinai en Nueva York han revertido comportamientos similares a la depresión en ratones de una manera inesperada. En lugar de silenciar las neuronas hiperactivas que activaron los roedores’ síntomas, el equipo aumentó aún más su actividad. Esto desencadenó una respuesta compensatoria de autoajuste que hizo que las neuronas’ disparando, y los roedores’ comportamientos: volver a la normalidad.
“Hay’un dicho en chino: si llevas algo al extremo, la única forma en que puede ir es en la dirección opuesta”. dijo Ming-Hu Han, quien dirigió el estudio, publicado hoy (17 de abril) en Science. Aunque su equipo necesita confirmar sus resultados en humanos, agregó Han, «podría brindarnos nuevas vías para tratar la depresión que son conceptualmente muy diferentes a la estrategia terapéutica clásica». En lugar de identificar la causa de una enfermedad y revertirla, es posible impulsar esas causas aún más y conseguir…
El equipo sometió a los ratones a 10 días de estrés constante al alojarlos en jaulas con un rival dominante-agresivo. Bajo estas circunstancias, algunos ratones susceptibles desarrollaron síntomas similares a la depresión, evitando el contacto social, perdiendo la motivación y obteniendo menos placer de actividades gratificantes como probar una bebida azucarada. Otros ratones, más resistentes, no mostraron tales síntomas.
En estudios anteriores, el equipo demostró que estas diferencias dependen de una región del cerebro llamada área tegmental ventral (VTA), que es un centro para la dopamina. -Neuronas productoras. Si estas neuronas están demasiado activas, es más probable que los ratones muestren signos de depresión. Y el equipo logró convertir roedores resilientes en susceptibles estimulando las neuronas dopaminérgicas del VTA y viceversa, silenciándolas.
También encontraron que las neuronas dopaminérgicas del VTA en ratones susceptibles tienen una corriente Ih inusualmente fuerte. flujo de iones cargados positivamente que fluye hacia ellos después de que se disparan y los restaura a un estado de reposo. Estas células se reinician más rápido y se activan con mayor frecuencia.
Pero cuando la postdoctoral Allyson Friedman midió las corrientes Ih en ratones resistentes, se encontró con una sorpresa: eran incluso más grandes que las de los roedores susceptibles. Esto debería haber llevado a las neuronas VTA de los roedores a ataques de actividad descontrolada, pero, de hecho, esas neuronas se activaban normalmente. Como descubrió Friedman, también tenían una corriente inhibitoria más fuerte, que anula la excitatoria Ih. Estas corrientes se equilibran entre sí para hacer que las neuronas de dopamina sean resistentes a las perturbaciones y que los ratones sean resistentes al estrés.
El equipo se preguntó si podrían duplicar el mismo equilibrio en ratones susceptibles al exagerar sus corrientes Ih en lugar de amortiguar a ellos. La idea parece una locura, ¿verdad? dijo Han. Dudamos en ir por esa dirección. ¿Y si empeoramos aún más las cosas?
El equipo hizo que las neuronas VTA fueran más activas de tres maneras: aumentaron sus corrientes Ih con un fármaco llamado lamotrigina; agregaron copias adicionales de las proteínas HCN2 que impulsan las corrientes Ih; y estimularon las neuronas de dopamina directamente cargándolas con proteínas sensibles a la luz y encendiéndolas a través de fibras ópticas.
En los tres casos, los tratamientos revirtieron los síntomas depresivos de los ratones susceptibles después de cinco días. Los animales se volvieron más sociables y recuperaron su gusto por lo dulce. Sus neuronas VTA, una vez hiperactivas, se volvieron menos excitables gracias a corrientes inhibitorias y excitatorias más fuertes, y comenzaron a activarse normalmente.
El equipo de Hans ha descubierto efectivamente la versión neurológica de un fenómeno psicológico: la resiliencia. Nos hace reevaluar lo que significa ser resistente, dijo Michelle Mazei-Robison de la Universidad Estatal de Michigan, quien no participó en el trabajo. No pensamos en ello como un continuo, en el que casi tienes que impulsar la respuesta patológica para volver a equilibrar las cosas, en lugar de simplemente tener algún tipo de compensación. Es un giro nuevo, y muy novedoso.
El mecanismo es conceptualmente similar a las terapias de exposición en las que las personas con ansiedad son expuestas de forma deliberada y segura a los objetos o situaciones que les preocupan. Sin embargo, Han advirtió que sería temerario probar una estrategia similar para las personas con depresión. Tienen un mayor riesgo de suicidio, dijo. No querrías deprimirlos aún más para tratar de obtener un efecto del tratamiento.
En cambio, espera que al estudiar el efecto de la resiliencia con más cuidado, pueda encontrar formas más seguras y eficientes de desencadenarlo en las personas. . Quizás para las personas con depresión, podamos aprovechar su propia capacidad homeostática que, con suerte, está allí, pero que no alcanzan por alguna razón, agregó Mazei-Robinson.
Es un avance emocionante con un gran potencial de traducción, dijo. Kay Tye del MIT en un correo electrónico. Empujar el sistema en una dirección podría desencadenar la propia plasticidad homeostática del cerebro para retroceder. Esto también podría ser un factor crítico en la funcionalidad de las terapias existentes. Por ejemplo, la lamotrigina a veces se usa para tratar a personas con trastorno bipolar que atraviesan episodios de depresión. Nunca supimos cómo funcionaba, pero nuestro estudio nos da una idea, dijo Han.
El equipo aún debe abordar varios problemas. Por ejemplo, no todas las neuronas dopaminérgicas del VTA son iguales. El equipo descubrió que solo podían inducir la resiliencia sobreestimulando las neuronas que conectan el VTA con el núcleo accumbens (NAc), en lugar de las que se vinculan con la corteza prefrontal medial (mPFC).
El VTA también responde diferente a los diferentes tipos de estrés. En 2012, el equipo de Hans logró revertir los síntomas depresivos en ratones socialmente estresados silenciando sus neuronas VTA. Pero el grupo de Tyes en el MIT encontró que la misma técnica tuvo el efecto opuesto en ratones que experimentaron estrés crónico a largo plazo. En estos roedores, silenciar el VTA indujo síntomas depresivos en ratones normales.
Las neuronas de dopamina del VTA tienen una clara dependencia contextual, y eso no lo entendemos, dijo Han. Ese es un gran problema en el campo ahora.
AK Friedman et al., Mejorar los mecanismos de depresión en las neuronas de dopamina del cerebro medio logra la resiliencia homeostática, Science, 344: 313-9 , 2014.
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