Dessilenciando un gen
ubiquitina ligasa E3WIKIMEDIA COMMONS
Los investigadores han dessilenciado un gen en ratones que está reprimido en un trastorno llamado síndrome de Angelman, que causa convulsiones y retrasos en el desarrollo, entre otros síntomas. Los hallazgos aumentan las esperanzas de una posible cura para el devastador trastorno, que afecta a aproximadamente una de cada 15 000 personas, y sugieren que otras enfermedades que silencian los genes podrían abordarse con un enfoque similar.
“La gran toma- El mensaje principal es que puede volver a activar el gen” dijo Stormy Chamberlain, genetista del Centro de Salud de la Universidad de Connecticut que no participó en el estudio. «Eso realmente es muy prometedor para las familias con ese trastorno». así como pacientes con cualquier enfermedad que sea el resultado del silenciamiento de una copia funcional de un gen, agregó.
En 1965, el pediatra Harry Angelman identificó por primera vez el síndrome, un trastorno del desarrollo neurológico que puede causar convulsiones, trastornos del sueño, problemas del habla,…
Los investigadores identificaron la raíz del problema en 1997: los pacientes no expresaban una copia funcional de la enzima ubiqutina-ligasa E3A (UBE3A), que marca las proteínas en el cerebro para su degradación, dijo el autor principal Benjamin Philpot, neurocientífico de la Universidad de Carolina del Norte, Chapel Hill. Como resultado, varias proteínas se acumulan en niveles elevados en el cerebro, lo que interfiere con la función neuronal.
En todas las personas, el gen ube3a que codifica la proteína solo se expresa desde el cromosoma de la madre, porque una transcripción sin sentido del gen del padre reprime la traducción de la copia del padre. Los niños con síndrome de Angelman han heredado una copia del gen ube3a de la madre que de alguna manera es defectuoso o está eliminado, lo que les impide producir la proteína necesaria.
Debido a que las personas con Angelman casi siempre tienen una copia normal de su gen del padre, Philpot y sus colegas se preguntaron si era posible activar la copia funcional para tratar el trastorno. El equipo probó cultivos celulares frente a más de 2000 compuestos activos en el cerebro o que regulan la expresión epigenética. Marcaron fluorescentemente el gen del padre, de modo que cuando se expresa el gen ube3a, las células brillan, dijo Philpot. Solo un compuesto, que silenciaba la transcripción de ube3a como la transcripción sin sentido, hizo que las células emitieran fluorescencia. La búsqueda de otros fármacos que también silenciaran la transcripción del represor finalmente llevó a los investigadores a 15 compuestos adicionales que también funcionaron en cultivos celulares para activar la traducción de la copia paterna de ube3a.
El compuesto más prometedor, un fármaco contra el cáncer de pulmón llamado topotecan, activó una copia marcada con fluorescencia del gen del padre en ratones transgénicos, lo que demuestra que el compuesto podría volver a despertar la copia silenciada del gen ube3a del padre in vivo.
Mientras que otro grupo ha activado con éxito el gen usando un vector viral, esta es la primera vez que un fármaco basado en un vector no viral ha mostrado los mismos efectos, dijo Chamberlain.
Aún así, se deben superar varios obstáculos. superar, agregó. Puede haber efectos fuera del objetivo una vez que los investigadores prueben el compuesto más extensamente. Además, el compuesto pudo ingresar al cerebro, pero tal vez no a niveles lo suficientemente altos como para causar la recuperación neuronal. Encontrar la dosificación adecuada también será clave. Los niños que sufren de Angelman carecen de una proteína UBE3A funcional, pero los niños con autismo tienen un exceso de proteína. Es importante obtener la dosis adecuada de ube3a porque demasiado podría causar síntomas parecidos al autismo, dijo Chamberlain.
H.-S. Huang, et al, «Los inhibidores de la topoisomerasa no silencian el alelo latente de Ube3a en las neuronas», doi: 10.1038/nature1072, 2011.
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