Diagnóstico de participante detiene ensayo clínico de terapia génica
ARRIBA: ISTOCK.COM, KOTO_FEJA
El ensayo clínico que prueba una nueva terapia génica para una enfermedad neurológica rara se suspendió después de que uno de los los participantes en un ensayo de Fase 3 desarrollaron un trastorno de la médula ósea que puede provocar cáncer. La pausa, anunciada el lunes por el patrocinador del ensayo, bluebird bio, y ordenada por la Administración de Drogas y Alimentos de los EE. UU. (FDA), se tomó por precaución, dijo el presidente de enfermedades genéticas raras de la compañía, Andrew Obenshain, en un comunicado reciente. llamada trimestral.
La terapia se dirige a la adrenoleucodistrofia cerebral, que es causada por una mutación en el gen de una enzima llamada proteína adrenoleucodistrofia (ALDP) que descompone las grasas. La mutación hace que se acumule grasa en el cerebro, donde se descompone la mielina aislante que permite que las neuronas se comuniquen entre sí. Debido a que el gen está en el cromosoma X, las mujeres suelen tener al menos una copia buena, por lo que la enfermedad afecta principalmente a los hombres. Si no se trata, causa daño a la audición, la visión, la cognición y la coordinación. A menudo es fatal.
La terapia génica de Bluebirds utiliza un lentivirus diseñado para corregir la mutación asociada con la enfermedad. Los lentivirus pertenecen a la misma familia que los retrovirus del VIH y se han utilizado ampliamente en terapias génicas y otras aplicaciones médicas durante muchos años. Si bien otras plataformas basadas en virus que utilizan retrovirus se habían relacionado anteriormente con el cáncer entre los pacientes, solo recientemente se ha implicado a un lentivirus en tal resultado: en febrero de este año, bluebird bio detuvo otro ensayo, uno para un trastorno de la sangre, después de que dos pacientes desarrollaran un cáncer similar a la leucemia, informa Science , aunque más tarde se determinó que el virus probablemente no era la causa, y se reanudó el ensayo.
La mayoría en el campo esperábamos que no veríamos tal evento con vectores lentivirales, Harry Malech, un investigador de terapia génica en los Institutos Nacionales de Salud, le dice a Science, agregando, No creo que nadie haya estado. . . diciendo que esto no podía suceder.
La terapia de adrenoleucodistrofia cerebral consiste en tomar muestras de la médula ósea de un paciente y tratar las células madre con el virus modificado que contiene una copia corregida del gen que codifica la ALDP. Después de una ronda de quimioterapia para reducir las células de la médula ósea de la persona, las células tratadas se vuelven a infundir en el paciente. A partir de entonces, las células madre de los pacientes producen células sanguíneas sanas con una copia funcional del gen para ALDP. La terapia ingresó al mercado en Europa el mes pasado luego de un ensayo previo de seguridad y eficacia que incluyó a 32 pacientes. Un segundo ensayo, el que ahora se detuvo, estaba programado para finalizar en 2024.
Hablando sobre la llamada, el director científico de bluebird bios, Philip Gregory, dijo que un paciente en el segundo ensayo desarrolló síndrome mielodisplásico ( MDS), un trastorno de la sangre que a veces conduce a la leucemia, y otros dos tenían células anormales en la médula ósea que podrían progresar a MDS. Cuando los científicos examinaron sus células, encontraron ADN lentiviral insertado en un sitio del genoma que anteriormente se había relacionado con MDS en terapias basadas en retrovirus, lo que sugiere que el virus puede haber causado los cambios.
Específicamente, Gregory dijo que el problema probablemente sea causado por el promotor del virus, la secuencia de ADN que activa la copia terapéutica del gen. Para asegurarse de que el gen produzca suficiente ALDP en el cerebro para ser un tratamiento efectivo, los investigadores necesitaban un promotor fuerte, pero como consecuencia, el promotor tenía efectos fuera del objetivo, activando otros genes en el área alrededor de la mutación, incluidos los genes del cáncer. , especuló Gregory.
Donald Kohn, investigador de terapia génica de la Universidad de California, Los Ángeles, que ayudó a diseñar el vector viral, le dice a Science que en el tiempo desde que bluebird bio comenzó a desarrollar la terapia, los investigadores han identificado otros promotores que podrían hacer el trabajo con un menor riesgo de causar cáncer. Agrega que este incidente en particular no debería impedir que los científicos busquen otros tratamientos de lentivirus, ya que el problema parece reducirse al diseño, y Kohn no conoce ninguna otra terapia de lentivirus que use el mismo tipo de promotor.
Panam Malik, un hematólogo del Cincinnati Childrens Hospital que no participó en el trabajo, le dice a Science de manera similar que las plataformas basadas en virus deben destacarse por el bien que han hecho. Este es un evento adverso severo, dice ella, pero agrega que nunca debemos perder de vista el hecho de que tantos pacientes. . . han sido ayudados. A pesar de este raro incidente, los hallazgos podrían ayudar a los científicos e investigadores a diseñar vectores mejores y más seguros para el futuro.