Diferencias en las respuestas de anticuerpos vinculadas a los resultados de COVID-19
ARRIBA: ISTOCK.COM, SHIVENDU JUAHARI
Casi medio año después de la pandemia de coronavirus, los médicos del hospital aún no tienen una buena forma de sabiendo cómo y por qué algunos de sus pacientes con COVID-19 se recuperan de la infección, mientras que otros empeoran y mueren.
Un estudio reciente de 22 pacientes hospitalizados con COVID-19 proporciona algunas pistas. A través de un extenso análisis computacional de las características y funciones de los anticuerpos de los pacientes, los investigadores informan marcadas diferencias entre los que sobrevivieron y los que murieron. En particular, las respuestas de anticuerpos contra la proteína de punta del SARS-CoV-2 fueron más fuertes entre los sobrevivientes de COVID-19, mientras que las respuestas de anticuerpos contra la proteína de la nucleocápside del virus fueron elevadas en los pacientes que fallecieron. Los hallazgos se publicaron el mes pasado (30 de julio) en Immunity.
Si bien no está claro si estas diferentes respuestas de anticuerpos son la razón de las diferentes trayectorias de la enfermedad de los pacientes, la investigación proporciona mecanismos información sobre la naturaleza de la respuesta inmune al SARS-CoV-2, señala el inmunólogo de la Universidad de Stanford, Bali Pulendran, que no participó en el estudio. Además, podría [potencialmente] tener un medio para monitorear a estos pacientes con COVID para identificar estas firmas y, por lo tanto, tener una idea de cuál podría ser el pronóstico.
A fines de febrero, cuando COVID-19 irrumpió hogares de ancianos en Seattle, algunos pacientes fueron atendidos por la médica e inmunóloga de la Universidad de Washington, Helen Chu, en el Centro Médico Harborview. Chu se preguntaba por qué ciertos pacientes con COVID-19, que al principio parecían estar bien, empeoraban rápidamente de un día para otro y morían, recuerda su colaboradora Galit Alter del Instituto Ragon del Hospital General de Massachusetts, MIT y Harvard.
Los sobrevivientes realmente eligieron funciones diferentes a las de los fallecidos. Simplemente aprovecharon sus anticuerpos de una manera diferente.
Galit Alter, Instituto Ragon
En busca de respuestas, Chu y sus colegas recolectaron muestras de sangre de 22 pacientes al ingresar al hospital y se las enviaron a Alter, cuyo grupo se especializa en una rama de la inmunología denominada serología de sistemas. Esto combina técnicas experimentales para analizar las características y funciones de los anticuerpos con enfoques computacionales para discernir, por ejemplo, cuáles se correlacionan con la inmunidad. A partir de estudios previos de infecciones virales como el VIH, la tuberculosis y la malaria, Alter ha aprendido que no es la cantidad de anticuerpos lo que predice la inmunidad, sino sus diferentes funciones y cualidades y, lo que es más importante, cómo actúan colectivamente como un enjambre. explica.
Alter y sus colegas perfilaron los anticuerpos de los 22 pacientes; 12 se habían recuperado de COVID-19 y 10 habían muerto. Los científicos se centraron en los anticuerpos específicos del SARS-CoV-2 que se dirigen a las proteínas clave del virus, incluida la proteína espiga, que utiliza para ingresar a las células humanas, y la proteína de la nucleocápside, que encierra su material genético. Para cada objetivo viral, los investigadores documentaron una variedad de características de anticuerpos, como la cantidad de tipos de anticuerpos específicos y su capacidad para estimular otras células inmunitarias, como los neutrófilos que devoran microbios.
El equipo no detectó ninguna diferencia en la cantidad global de anticuerpos entre los supervivientes y los fallecidos, ni en la capacidad global de los anticuerpos para neutralizar el virus in vitro. Sin embargo, cuando el equipo usó métodos computacionales para analizar las diferencias funcionales entre los dos grupos, encontraron una combinación de cinco características de anticuerpos que los distinguían entre sí. En general, los sobrevivientes tuvieron una respuesta de anticuerpos mucho más fuerte a la proteína de pico, mientras que las respuestas de anticuerpos en los que murieron se centraron más en la proteína de la nucleocápside.
No es que los sobrevivientes tengan más anticuerpos dirigidos a picos, señala Alter, más bien, sus anticuerpos se dirigen [al pico] más de lo que se dirigen [a la nucleocápside]. De hecho, en la cohorte de Seattle, estas cinco características demostraron ser incluso más predictivas de la recuperación o muerte de un paciente que factores como la edad o el sexo.
El equipo también validó este enfoque en una cohorte más grande de pacientes con COVID-19. pacientes de un hospital de Boston, 20 de los cuales se habían recuperado y 20 de los cuales habían muerto. Allí también, los anticuerpos de los sobrevivientes se enfocaron con láser en la proteína espiga, mientras que los anticuerpos tendieron a enfocarse en la proteína de la nucleocápside entre los que murieron, dice Alter. Los sobrevivientes realmente eligieron funciones diferentes a las del difunto. Simplemente aprovecharon sus anticuerpos de una manera diferente.
Una pregunta pendiente es si la naturaleza de la respuesta de anticuerpos de un paciente es realmente lo que determina si se recupera o muere, o si es simplemente un síntoma de la función general de la respuesta inmune, dice Alter.
Dicho esto, los datos proporcionan hipótesis plausibles sobre cómo los anticuerpos podrían contribuir a la derrota del cuerpo del SARS-CoV-2, agrega. Los anticuerpos centrados en picos podrían ser mejores para ayudar al cuerpo a eliminar el virus, lo que podría ayudar a otros componentes del sistema inmunológico a reducir la inflamación asociada con COVID-19. Los anticuerpos que se centran en la nucleocápside en otros pacientes podrían tener que ver con el hecho de que algunas personas tienen una mayor carga viral en el pulmón, lo que hace que el sistema inmunitario encuentre grandes cantidades de la proteína de la nucleocápside, que generalmente es mucho más abundante que la proteína espiga. Esto podría hacer que los anticuerpos se distraigan del objetivo correcto, la proteína espiga, y adapten su respuesta hacia la proteína de la nucleocápside.
Si bien son preliminares, los hallazgos podrían ofrecer un camino a seguir en el desarrollo de una herramienta de pronóstico para que los médicos disciernan relativamente temprano en el curso de la enfermedad a qué pacientes es probable que les vaya peor y, por lo tanto, necesitan una atención más cuidadosa o deben ser priorizados para ciertos tipos de terapias, sugiere Alter. Otros investigadores están investigando las citocinas como marcadores de la gravedad de la enfermedad, pero el problema es que no son específicos de las infecciones por SARS-CoV-2.
Ver Las trampas extracelulares de neutrófilos podrían provocar una COVID-19 grave
Los hallazgos podrían ser útiles para los científicos de vacunas, señala Danny Altmann, inmunólogo del Imperial College London que no participó en la investigación. Necesita información detallada sobre los correlatos de protección; de lo contrario, ¿cómo puede saber si su vacuna los provoca?, escribe a The Scientist en un correo electrónico. Hasta ahora, muchos de los hallazgos [de COVID-19] han sido un poco generales. Con estudios como este, entramos en una granularidad real de cómo se ve una respuesta protectora. En particular, la mayoría de los vacunólogos se están enfocando en la proteína espiga, lo que probablemente sea algo bueno, agrega Alter.
Los autores reconocen varias limitaciones de la investigación, incluido el pequeño tamaño de la cohorte de Seattle. Sin embargo, el grupo de Alters pudo validar las correlaciones que descubrieron en una cohorte más grande de 170 pacientes, cuyas respuestas de anticuerpos se rastrearon a lo largo del tiempo, en un estudio que se publicará próximamente.
En conjunto, los hallazgos son agregando a un creciente cuerpo de investigación sobre la interacción entre el SARS-CoV-2 y la respuesta inmune humana, dice Pulendran. Apenas la semana pasada en Science, él y sus colegas investigaron la fuente de niveles más altos de citocinas inflamatorias en pacientes con COVID-19 gravemente afectados. Sorprendentemente, los monocitos y las células dendríticas transportados por la sangre que generalmente secretan estas citoquinas eran demasiado lentos funcionalmente para responder a la proteína viral, dice Pulendran. Más bien, las citocinas parecían emanar del pulmón, explica.
Cómo esta respuesta inmunitaria innata disfuncional se relaciona con las peculiaridades emergentes de la respuesta inmunitaria adaptativa, como la inmunidad de células T y anticuerpos, sigue siendo un misterio. El campo de la inmunología de COVID se encuentra en una etapa en la que hay muchas observaciones e ideas interesantes sobre un aspecto del sistema inmunológico u otro aspecto, dice Pulendran. El desafío en las próximas semanas y meses será [descubrir] cómo encajar todo esto.
C. Atyeo et al., Distintas firmas serológicas tempranas rastrean la supervivencia del SARS-CoV-2, Inmunidad, doi:10.1016/j.immuni.2020.07.020, 2020.