Dirigirse a TGF-β para el tratamiento de la osteogénesis imperfecta
Figura 1. Los análisis transcriptómicos y bioinformáticos demuestran la activación de la señalización de TGF- en hueso OI tipo III. (A) Gráfica de análisis de componentes principales (PCA) de datos transcriptómicos de huesos no OI y OI tipo III en dimensiones de 3 PC. (B) Agrupación jerárquica basada en la distancia euclidiana usando RPKM de todos los datos óseos no OI y OI tipo III. Azul: regulado a la baja; amarillo: regulado al alza. (C) La gráfica de enriquecimiento del conjunto de genes demostró la activación de la señalización de TGF-. NES: puntuación de enriquecimiento normalizado. C18, C14, C15 representan tres muestras de hueso no OI biológicamente distintas. OI85, OI33 y OI31 representan tres muestras de hueso OI tipo III biológicamente distintas. FDR: tasa de descubrimiento falso. El patrón de expresión de los genes implicados en el conjunto de genes TGF- en la base de datos de análisis. Azul: regulado a la baja. Rojo: regulado al alza. Crédito: DOI: 10.1172/JCI152571
Un nuevo estudio dirigido por el Baylor College of Medicine identifica un mecanismo subyacente de patogenia para la osteogénesis imperfecta (OI) en el hueso humano. El informe, publicado en Journal of Clinical Investigation, también muestra los resultados de un ensayo clínico de Fase 1 que prueba la seguridad y eficacia de un tratamiento con anticuerpos dirigido a esa vía.
La osteogénesis imperfecta es la displasia esquelética más común y causa fragilidad ósea en niños y adultos. No existe un tratamiento aprobado por la FDA para la OI. Investigaciones anteriores realizadas en Baylor han demostrado que una proteína llamada factor de crecimiento transformante (TGF-) está regulada al alza en huesos y tejidos conectivos de modelos de ratón con formas comunes de OI, lo que sugiere una vía de señalización común en la OI y un objetivo terapéutico potencial.
A través del Consorcio de Trastornos de Huesos Frágiles, una parte de la Red de Investigación Clínica de Enfermedades Raras financiada por NIH, los investigadores de Baylor realizaron un nuevo estudio para demostrar que los resultados de sus estudios en animales podrían replicarse en humanos. Examinaron muestras de huesos humanos de pacientes con OI en sitios del consorcio en el Baylor/Texas Children’s Hospital y el University of Nebraska Medical Center. Un enfoque multiómico que analizó el ARN y la expresión de proteínas reveló que el TGF- estaba regulado al alza en comparación con el hueso sin OI.
Para trasladar estos hallazgos a la práctica clínica, el equipo de Baylor probó el fresolimumab, una terapia con anticuerpos monoclonales que neutraliza el TGF. – en un ensayo clínico de Fase 1 realizado en los sitios de BBDC en Baylor y Oregon Health & Science University. Ocho adultos con OI de moderada a grave recibieron una infusión única de fresolimumab proporcionada por Sanofi.
«En pacientes con formas moderadas de OI, observamos un aumento significativo en la densidad ósea a los tres y seis meses, lo cual es un efecto realmente dramático después de una sola infusión», dijo el Dr. Brendan Lee, autor correspondiente del estudio, profesor y presidente del Departamento de Genética Molecular y Humana y presidente de Robert y Janice McNair en Genética Molecular y Humana en Baylor. «Esta podría ser una terapia eficaz dirigida a los mecanismos subyacentes de la enfermedad en la OI».
El fresolimumab se ha utilizado antes para tratar otras enfermedades, incluido el cáncer, y puede tener efectos secundarios significativos. Pero en este estudio, el medicamento fue bien tolerado con solo efectos secundarios menores. Lee dice que apuntar al hueso ofrece posibles ventajas de seguridad.
«El hueso humano se renueva cada tres a seis meses, lo que nos permite disminuir la frecuencia de administración ya que el efecto terapéutico en el hueso dura más allá del tiempo que el medicamento está en el cuerpo», dijo Lee, quien también es investigador principal del BBDC.
Los datos mostraron un efecto más fuerte en pacientes con OI moderada, lo que indica que es posible que sea necesario ajustar la dosis en función de la gravedad de la enfermedad en ensayos futuros. . Los planes para ensayos adicionales ya están en marcha, con Sanofi listo para liderar un ensayo clínico de Fase 1b más grande para evaluar la seguridad, la tolerabilidad y el impacto en la densidad ósea (NCT05231668).
Según Lee, esta terapia podría tener beneficios adicionales para los pacientes con OI.
«En los pacientes con OI, el TGF- se encuentra en niveles más altos en los tejidos conectivos, como los pulmones y los huesos», dijo Lee. «Esperamos que los ensayos futuros determinen si fresolimumab puede ayudar con otros síntomas de OI que afectan el tejido conectivo».
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Comprender la causa de la disfunción articular y tendinosa en la osteogénesis imperfecta Más información: I-Wen Song et al, Targeting transforming growth factor- (TGF-) for treatment of osteogenesis imperfecta, Diario de Investigación Clínica (2022). DOI: 10.1172/JCI152571
Ingo Grafe et al, La señalización excesiva del factor de crecimiento transformante es un mecanismo común en la osteogénesis imperfecta, Nature Medicine (2014). DOI: 10.1038/nm.3544 Información de la revista: Journal of Clinical Investigation