Disección de la biología inusual de la variante delta del SARS-CoV-2
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El SARS-CoV-2 está más en forma que nunca. Su última encarnación, la variante Delta (o B.1.617.2), es la forma del virus que se propaga más rápidamente hasta el momento. Identificado por primera vez en India, que barrió matando a cientos de miles esta primavera, Delta se ha convertido rápidamente en la variante de coronavirus más dominante en todo el mundo. Si bien ya está generando aumentos rápidos en las hospitalizaciones y muertes de manera abrumadora en poblaciones no vacunadas simplemente por ser más transmisible, también puede causar una enfermedad más grave que algunas variantes del SARS-CoV-2 que dominaban anteriormente.
Mientras tanto, los datos emergentes sugieren que cuando las personas vacunadas se infectan con la variante Delta y desarrollan síntomas que, aunque aumentan en frecuencia, siguen siendo extremadamente raros, los funcionarios informan que podrían ser tan contagiosos como las personas infectadas no vacunadas. Esos hallazgos motivaron a los Centros para el Control y la Prevención de Enfermedades (CDC, por sus siglas en inglés) a recomendar a fines de julio que en lugares con alta transmisión del virus, incluso las personas completamente vacunadas deberían usar máscaras en el interior.
La aparición de variantes Delta no es un conmoción para muchos investigadores; extendiéndose por todo el mundo durante un año y medio, el SARS-CoV-2 estaba destinado a adaptarse a los humanos y ser mejores para infectarlos. Sin embargo, el misterio sigue siendo exactamente cómo Delta afecta al cuerpo humano de manera diferente a otras variantes. Una serie de investigaciones recientes, pocas de las cuales han sido revisadas por pares, están dando algunas pistas sobre cómo la variante Delta podría producir mayores cantidades de virus en las vías respiratorias de las personas, por ejemplo, lo que podría hacerlo más transmisible y cómo podría causar una enfermedad más grave. .
Los científicos también están descubriendo motivos de esperanza. Aunque los anticuerpos inducidos por las vacunas disponibles en los EE. UU. son un poco menos efectivos contra la variante Delta, las inyecciones siguen siendo en gran medida protectores poderosos contra los casos graves de COVID-19. Y según los datos preliminares, las infecciones avanzadas en personas vacunadas se resuelven más rápido que en personas no vacunadas.
Ya hemos visto una variedad de otras variantes que tienen algunas, pero quizás no todas, las mismas características que tiene Delta, como una mayor transmisión y una ligera reducción en la eficacia de los anticuerpos inducidos por la vacuna, dice Richard Kennedy, inmunólogo de la Clínica Mayo en Rochester, Minnesota. Ninguno de ellos es realmente una sorpresa. Esta [variante] parece tener más de todos esos.
Lo que hace que Delta sea más transmisible
Medir la transmisibilidad del SARS-CoV-2 en el mundo real es notoriamente difícil como comportamiento humano está cambiando continuamente, señala el virólogo Paul Bieniasz de la Universidad Rockefeller, pero el hecho de que la variante Delta haya desplazado tan rápidamente a su predecesor alfa dominante (B.1.1.7) es una prueba convincente de que es capaz de propagarse más rápidamente en poblaciones incompletamente vacunadas. El subgrupo operativo (SPI-MO) del Scientific Pandemic Influenza Group on Modelling del gobierno del Reino Unido estima que Delta es entre un 40 y un 60 % más transmisible que la variante Alpha y casi el doble de transmisible que el virus original identificado por primera vez en China.
Al explicar esta mayor transmisibilidad, los científicos apuntan a datos aún no revisados por pares que sugieren que la infección con la variante Delta da como resultado mayores niveles de virus que se acumulan más rápidamente en las vías respiratorias humanas. En China, los investigadores rastrearon a 62 personas expuestas al virus que desarrollaron infecciones con la variante. Tomaron medidas diarias de las concentraciones de ARN viral en hisopos de la parte posterior de la garganta de los participantes. En comparación con 63 personas infectadas con otras variantes, las personas con infecciones Delta dieron positivo antes: cuatro días después de la exposición viral en comparación con seis. Y cuando los pacientes infectados con Delta dieron positivo por primera vez, portaban alrededor de 1000 veces más ARN viral. Aunque la viróloga Angela Rasmussen de la Organización de Vacunas y Enfermedades Infecciosas de la Universidad de Saskatchewan advierte que el ARN viral no es necesariamente un indicador de la cantidad de virus que es realmente infeccioso, es probablemente una suposición segura que las personas están produciendo más virus y eliminando más virus cuando se infectan con la variante Delta, dice ella.
Quizás la variante se replica más rápido dentro de las células o se une más estrechamente al receptor ACE2 de las células humanas, que la proteína de punta del virus usa para ingresar a las células, especula Kennedy. Pero se ha prestado mucha atención a una mutación particular en la variante Delta llamada P681R, que sugiere otro mecanismo potencial. La mutación se encuentra en la unión entre dos subunidades de la proteína espiga del SARS-CoV-2, en un sitio que permite que la enzima celular humana furina divida la espiga en dos partes. Esta escisión, según sugieren algunos experimentos, prepara las proteínas de punta de una manera que les permite fusionarse más fácilmente con la membrana de una célula huésped, según una descripción detallada en Nature.
La mutación de las variantes Delta P681R parece permitir que la escisión se produzca de manera más eficiente que en la cepa SARS-CoV-2 original. Esto podría ayudar a que la variante infecte más células en un período de tiempo determinado y, por lo tanto, haga más copias de sí misma en general. Tener un sitio de escisión de furina más eficiente podría conducir a una mayor cantidad de virus en el tracto respiratorio, dice Bieniasz. La variante Alfa también es más transmisible que otras versiones del SARS-CoV-2 cuando apareció por primera vez y tiene una mutación similar.
Algunos científicos se muestran escépticos de que la mutación P681R sea la culpable del aumento de la carga viral en las personas infectadas con Delta . Kei Sato, virólogo de la Universidad de Tokio, dice que en sus propios experimentos, él y sus colegas generalmente no observaron mucha diferencia en la replicación o la capacidad de infectar células al comparar la variante Delta con una forma del virus descrita anteriormente que carece la mutación P681R. En cualquier caso, Bieniasz dice que se sorprendería si la transmisibilidad aumentada de las variantes de Delta fuera causada solo por P681R. La variante lleva un puñado de otras mutaciones en la proteína espiga, y más dispersas por el genoma. Pero en realidad no hay ninguna información en este punto que le diga mecánicamente cuál es su contribución al aumento de la aptitud de Delta, dice.
La biología detrás de las infecciones emergentes
El hecho de que la variante Delta también ha desencadenado un número creciente de infecciones en personas vacunadas ha generado una gran cantidad de titulares, algunos de los cuales han sido criticados por su naturaleza alarmista. Las pautas revisadas de los CDC sobre el uso de máscaras se basaron en parte en datos de un brote en Massachusetts a raíz de grandes reuniones públicas. En julio, los funcionarios identificaron a 469 personas en el condado de Barnstable que dieron positivo, en su mayoría por la variante Delta (los participantes probablemente habían pedido hacerse la prueba y la mayoría había desarrollado síntomas de COVID-19). Las tres cuartas partes estaban completamente vacunadas, lo que en parte refleja una tasa de vacunación relativamente alta en el área. Los científicos enfatizan que las vacunas aún funcionan según lo previsto; fueron diseñados para prevenir enfermedades graves, no infecciones. El estudio de Massachusetts, por ejemplo, informó solo cinco hospitalizaciones, cuatro en personas completamente vacunadas y ninguna muerte.
En todo el país, las cifras sólidas sobre la frecuencia de los casos de avance son difíciles de alcanzar, en particular de los casos asintomáticos o leves; el CDC solo monitorea instancias que han progresado a hospitalización o muerte. Según un documento interno inédito de los CDC obtenido por ABC News, se informan casos importantes para el 0,096 % o 153 000 de los 156 millones de estadounidenses que están completamente vacunados. Una revisión reciente de datos de 25 estados también estimó que la tasa de casos de avance está muy por debajo del 1 por ciento. Según esa misma revisión, las tasas de hospitalizaciones y muertes por COVID-19 entre las personas completamente vacunadas oscilan entre cero y 0,06 % y 0,01 %, respectivamente.
Sorprendentemente, el estudio del condado de Barnstable detectó cantidades similares de virus ARN en muestras de participantes vacunados y no vacunados. Si bien eso no refleja necesariamente la capacidad de las personas para infectar a otros, es indiscutible que en este brote parece haber transmisión entre personas previamente vacunadas, dice Hana Akselrod, médica de enfermedades infecciosas en la Universidad George Washington. El hecho de que los participantes se hayan estado reuniendo en bares y otros espacios llenos de gente probablemente creó un entorno de alto riesgo para la transmisión viral, agrega.
Kennedy advierte que es difícil decir cuánto del aumento en las infecciones emergentes es debido a la biología específica de las variantes de Delta, en lugar de simplemente porque domina un aumento general en los casos. Pero los datos recientes de los CDC de Colorado sugieren que las vacunas son menos efectivas contra la variante; cuando atravesó el condado de Mesa, la efectividad general de las vacunas disponibles contra la infección sintomática se redujo al 78 %, mientras que en los condados con niveles más bajos de Delta, fue del 89 %.
La ventaja de aptitud de las variantes podría permitirlo de manera factible. para acumular una carga viral alta antes de que los sistemas inmunitarios vacunados generen suficientes anticuerpos para anularla, dice Akselrod. Hablando anatómicamente, es posible que, si bien los anticuerpos inducidos por las vacunas actuales forman niveles altos y protectores en los pulmones, donde la infección está asociada con síntomas graves de COVID-19, podrían tener menos acceso a los tejidos de la mucosa en la nariz y el tracto respiratorio superior, lo que permite que se produzca la replicación viral. allí, especula Bieniasz.
Otro posible factor en el establecimiento de infecciones en personas vacunadas es la modesta capacidad de las variantes Delta para evadir los anticuerpos inducidos por la vacuna, sugiere Akselrod. Un artículo que aún no ha sido revisado por pares publicado en medRxiv a mediados de julio identificó anticuerpos aislados de 40 trabajadores de la salud que habían recibido las vacunas de ARNm de Pfizer-BioNTech o Moderna contra diferentes variantes. Descubrieron que la variante Delta reduce la capacidad de los anticuerpos para neutralizar el virus alrededor de 2,5 veces en comparación con los aislamientos descritos anteriormente, un poco más que la variante Alfa, pero no tanto como la variante Beta (B.1.351) descubierta por primera vez en Sudáfrica o la variante Gamma (P.1) detectada por primera vez en Brasil.
Esto probablemente se deba a mutaciones en el dominio de unión al receptor de las variantes Delta, el parche en la proteína de pico que se adhiere a los receptores ACE2 de las células huésped y es el objetivo de las vacunas. , dice Kennedy. Lo que sucede es que el anticuerpo no se une o no se une tan bien, explica. Pero el sistema inmunitario humano normalmente produce muchos anticuerpos diferentes contra proteínas virales individuales, sin mencionar otros tipos de mecanismos inmunitarios que evitan una reducción completa de la eficacia de la vacuna.
A saber: datos del ensayo clínico de Sisonke en Sudáfrica, informaron en una conferencia de prensa el viernes, sugirió que incluso cuando se trata de Delta, Johnson & La vacuna de Johnson tiene una eficacia del 71 por ciento contra la hospitalización y del 95 por ciento contra la muerte. Rasmussen dice que espera que surjan variantes futuras para las cuales las vacunas actuales son menos protectoras, pero por ahora, las vacunas en realidad resisten muy, muy bien contra Delta.
En línea con esa idea hay datos no publicados de Singapur. publicado en medRxiv el 31 de julio que rastreó las infecciones de Delta en 88 personas vacunadas y en su mayoría sintomáticas. Aunque sus cargas de ARN viral durante la primera semana de la enfermedad fueron similares a las registradas en un grupo de 130 personas infectadas no vacunadas, disminuyeron mucho más rápidamente en el grupo vacunado. Y mostró que tenían un gran aumento en los anticuerpos neutralizantes inmediatamente después de dar positivo, agrega Rasmussen, que no participó en la investigación.
Aún así, varios expertos, incluidos Rasmussen, Sato y Bieniasz, están de acuerdo con la recomendación de los CDC de que las personas vacunadas deben usar máscaras en entornos de alto riesgo. Nadie quería pasar el verano sudando bajo máscaras, pero esta es la situación que tenemos ahora y tenemos que protegernos unos a otros, dice Akselrod. El uso principal de las máscaras es prevenir infecciones entre las personas no vacunadas que son más contagiosas por más tiempo y corren mayor riesgo de desarrollar COVID-19 grave con Delta.
¿Síntomas de COVID-19 más graves y COVID prolongado?
No está claro si el elevado riesgo de hospitalización y muerte que algunos estudios epidemiológicos han relacionado con Delta tiene más que ver con las características de las poblaciones en las que circula Delta, o con la biología de la variante, Akselrod dice. Pero algunos investigadores han explorado posibles explicaciones biológicas. En una preimpresión reciente, Sato y sus colegas de la Universidad de Tokio informan que cuando permitieron que un aislado de SARS-CoV-2 infectara células de mono modificadas in vitro, las células se unirían y formarían estructuras conectadas conocidas como sincitios, que han sido visto en los pulmones de personas con COVID-19. El equipo sospechó que el sitio de escisión de furina del SARS-CoV-2 podría estar facilitando la formación de grumos observados.
Además de ayudar a los virus a fusionarse con las células, es plausible que la escisión de la proteína espiga también pueda causar que las células se infecten. fusionarse con otras células cercanas. En particular, el equipo vio que los sincitios inducidos por la variante Delta, cuya mutación P681R puede permitir una escisión más eficiente, eran mucho más grandes que los inducidos por una forma diferente de SARS-CoV-2 que carece de la mutación. Curiosamente, los hámsteres infectados con los virus SARS-CoV-2 diseñados para expresar la mutación P681R mostraron más signos de obstrucción de las vías respiratorias y perdieron peso más rápidamente que los infectados con la otra versión del SARS-CoV-2, lo que sugiere que la variante causó una enfermedad más grave. Sato plantea la hipótesis de que al hacer que se formen sincitios más grandes, la variante Delta podría estar causando un daño tisular más grave en el pulmón. Creo que esa es la razón por la cual el virus portador de P681R es más patógeno, dice.
Rasmussen no está completamente convencido de que la variante Delta sea inherentemente más patógena. Después de todo, los hámsters son modelos imperfectos del COVID-19 humano. Pero la formación de sincitios impulsada por P681R podría explicar de alguna manera por qué el virus es más transmisible, dice ella. Se sabe que algunos otros virus usan estructuras fusionadas para propagarse de una célula a otra, lo que a veces permite una propagación más rápida a través de los tejidos.
Mientras tanto, Akselrod dice que está preocupada por una oleada impulsada por Delta de personas en su mayoría jóvenes y no vacunadas. que desarrollarán síntomas a largo plazo conocidos como COVID prolongado. En medio de una fuerza laboral de atención médica agotada, la clínica de recuperación de COVID-19 que ella dirige todavía está luchando para atender a los pacientes con COVID de larga duración que se infectaron con la variante Alpha a fines de 2020 o principios de 2021. Pensar en obtener otra ola gigante de Delta además de eso es muy, muy triste, dice ella. Sin embargo, aún no está claro si la COVID prolongada puede ser proporcionalmente más frecuente con Delta, y si incluso las personas vacunadas podrían desarrollar una COVID prolongada. Esa es una gran incógnita científica en este momento, dice ella.
A medida que los investigadores continúan descifrando preguntas sobre Delta, también tienen en cuenta las nuevas variantes que probablemente se avecinan en el horizonte. Creo que veremos más variantes que tengan mayor transmisibilidad. Podemos o no ver variantes que causen una enfermedad más grave. . . . Bueno, sin duda veremos variantes que tienen una mayor capacidad para evadir las respuestas inmunitarias, dice Kennedy. Quedémonos sin letras del alfabeto griego antes de que nos quedemos sin variantes.