Disfunción de los canales de potasio en la epilepsia genética
Figura 1. Análisis funcional de los canales KCNQ2/KCNQ3 mediante patch clamp automático. A) Visualización en pantalla del experimento de pinzamiento de parche automatizado que ilustra registros actuales de células enteras de células CHO-Q3 que expresan transitoriamente variantes de KCNQ2 (6 variantes, 4 columnas por variante). B) Corrientes promediadas de células enteras sensibles a XE991 registradas a partir de células CHO-Q3 no transfectadas y células CHO-Q3 electroporadas con WT KCNQ2. C) Relaciones promedio de corriente-voltaje medidas a partir de células CHO-Q3 no transfectadas (círculos rellenos, n = 94) o transfectadas con KCNQ2-WT (círculos vacíos, n = 124). La corriente registrada de cada celda se normalizó a la capacitancia de la celda como sustituto del tamaño de la celda para calcular la densidad de corriente (I, pA/pF). D) Relación concentración-respuesta para bloque TEA de corrientes de células enteras registradas de CHO-Q3 electroporado con KCNQ2-WT (IC50 = 10,7 4,2 mM, n = 51-82 para cada concentración). Los datos que se muestran en los paneles C y D son SEM medio (las barras de error son más pequeñas que algunos símbolos de datos). Las barras de escala horizontal y vertical representan 200 ms y 20 pA/pF, respectivamente. Crédito: JCI Insight (2022). DOI: 10.1172/jci.insight.156314
Los científicos de Northwestern Medicine han descubierto vínculos funcionales entre docenas de variantes genéticas del canal de potasio y la epilepsia neonatal, según un estudio publicado en JCI Insight.
Los hallazgos representan un avance significativo en la comprensión del gen KCNQ2, según Alfred George, Jr., MD, presidente y profesor de Farmacología Alfred Newton Richards y autor principal del estudio.
KCNQ2 fue uno de los primeros genes vinculados a formas genéticas de epilepsia. Las variantes patógenas de pérdida de función en KCNQ2 alteran los canales de potasio dependientes de voltaje en las neuronas, creando alteraciones en la corriente eléctrica que regula la excitabilidad neuronal. Solo se ha evaluado funcionalmente una pequeña proporción de los cientos de variantes de KCNQ2 descubiertas en pacientes con epilepsia, y la mayoría de las variantes se clasificaron como «variantes de significado incierto» (VUS).
En el estudio actual, George, junto con el autor principal Carlos G. Vanoye, Ph.D., profesor asociado de investigación de Farmacología, utilizó un registro de abrazadera de parche de alto rendimiento para medir los efectos de 81 variantes de KCNQ2 en células de ovario de hámster chino. Estas células carecen de forma natural de KCNQ2, lo que permite a los científicos introducir variantes del gen y medir los cambios en las corrientes que pasan a través de los canales de potasio.
«Antes de nuestro estudio, toda la literatura tenía solo alrededor de 50 mutaciones estudiadas por su función consecuencias; estudiamos 81», dijo George, quien también es director del Centro de Farmacogenómica. «Esto ayuda a demostrar el defecto molecular por el cual estas variantes contribuyen a la epilepsia».
De las 81 variantes de KCNQ2 estudiadas, casi 60 se asociaron con la epilepsia, mientras que el resto rara vez se encontró en poblaciones sanas, según George. . Normalmente, cada canal de potasio requiere dos copias de los genes que codifican las proteínas KCNQ2, y muchas de las variantes examinadas eran «negativas dominantes», lo que afectaba la función incluso si se combinaba con un gen KCNQ2 normal, lo que envenenaba todo el canal.
«Muchas de estas variantes causaron una profunda pérdida de función», dijo George.
Un pequeño número de variantes tuvo poca diferencia funcional en comparación con el KCNQ2 normal, lo que indica que su descubrimiento en personas con epilepsia puede ser incidental o que la disfunción solo puede estar presente en las neuronas humanas. Para todas las variantes estudiadas, George y sus colaboradores planean compartir los hallazgos con las empresas de pruebas genéticas y actualizar las entradas en ClinVar, un archivo público de variantes genéticas administrado por los Institutos Nacionales de Salud.
Además, las pruebas preclínicas sugirieron pacientes con algunas variantes puede responder al tratamiento con el fármaco ezogabina, también conocido como retigabina, aprobado por la FDA. La administración del fármaco a células con variantes patógenas restauró la función del canal de potasio en algunas, pero el efecto fue muy variable entre las variantes. La ezogabina/retigabina se retiró del mercado debido a la baja aceptación y los efectos secundarios, pero George dijo que cree que podría ser una herramienta útil para pacientes con ciertas variantes de KCNQ2.
«Hay bebés y niños pequeños con enfermedades patogénicas variantes que podrían beneficiarse», dijo George. «Queremos asociarnos con compañías farmacéuticas para determinar si la respuesta de las variantes a la retigabina que encontramos en el laboratorio corresponde a las respuestas clínicas observadas en pacientes que podrían ayudar a avanzar en el tratamiento de la epilepsia de precisión».
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Genes de arritmia más comunes de lo que se pensaba Más información: Carlos G. Vanoye et al, Evaluación de alto rendimiento de variantes de KCNQ2 asociadas a epilepsia revela heterogeneidad funcional y farmacológica, JCI Perspicacia (2022). DOI: 10.1172/jci.insight.156314 Proporcionado por la Universidad Northwestern Cita: Disfunción del canal de potasio en epilepsia genética (2022, 7 de marzo) recuperado el 29 de agosto de 2022 de https://medicalxpress.com/news/2022 -03-potassium-channel-dysfunction-genetic-epilepsy.html Este documento está sujeto a derechos de autor. Aparte de cualquier trato justo con fines de estudio o investigación privados, ninguna parte puede reproducirse sin el permiso por escrito. El contenido se proporciona únicamente con fines informativos.