Dos estudios cuestionan la función de la hormona ósea osteocalcina

ARRIBA: OsteoblastsFLICKR, GIREESH REDDY

Experimentos en ratones y observaciones en humanos han sugerido que la proteína ósea osteocalcina actúa como un regulador hormonal, entre otros cosas, metabolismo, fertilidad, capacidad de ejercicio y estrés agudo. Esa interpretación está ahora parcialmente en duda. Dos artículos independientes publicados ayer (28 de mayo) en PLOS Genetics, cada uno de los cuales presenta una nueva cepa de ratón knockout para la osteocalcina, informan que el metabolismo de la glucosa y la fertilidad no se vieron afectados en los animales. Mientras que algunos investigadores elogian los estudios, otros destacan las debilidades.

Pensé que eran artículos muy buenos. Creo que se debe felicitar a los autores por los estudios tan completos de las funciones esqueléticas y extraesqueléticas de la osteocalcina, dice el investigador óseo emérito Caren Gundberg de la Escuela de Medicina de Yale, quien no participó en la investigación.

El biólogo esquelético Gerard Karsenty&nbsp de la Universidad de Columbia no está de acuerdo. Ha habido 25 laboratorios en el mundo. . . que han demostrado que la osteocalcina es una hormona, dice Karsenty. Estos dos documentos no afectan el trabajo de [esos] grupos, agrega, porque son . . . técnicamente defectuoso.

Esta pequeña proteína, una de las más abundantes en el cuerpo, es producida y secretada por las células osteoblásticas formadoras de hueso. En los aproximadamente 40 años transcurridos desde el descubrimiento de las osteocalcinas, su función o funciones precisas, ya sea en el sistema óseo o endocrino, no se han precisado por completo.

Los estudios del laboratorio de Karsenty hace más de 10 años fueron los primeros en indicar que la osteocalcina podría actuar como una hormona, regulando el metabolismo de la glucosa. Pero la función hormonal sugerida ha sido cuestionada por su relevancia para los humanos. Por ejemplo, si bien los estudios en personas han demostrado que los niveles de osteocalcina en la sangre se correlacionan con la diabetes, no está claro si esto es una causa o un efecto.

Si los hallazgos fueran relevantes para la enfermedad humana, uno tendría anticipó más actividad en los ensayos clínicos, pero esto no ha sido evidente, dice Gundberg. ¿Dónde están las farmacéuticas?

No está sola en sus dudas. Hay algunas afirmaciones muy escandalosas en esa investigación [hormonal] que, si tienes un poco de comprensión de la fisiología, la fisiopatología y la medicina clínica, no tiene sentido, dice el experto en metabolismo óseo Stavros Manolagas de la Universidad de Ciencias Médicas de Arkansas, quien no participó en los estudios, pero escribió una revisión de los dos artículos recientes.

Gran parte del trabajo sobre la osteocalcina se ha basado en ratones creados por el grupo de Karsentys que tienen una desactivación de los genes que codifican la proteína. . En el último trabajo, Bart Williams del Instituto Van Andel y Toshihisa Komori de la Universidad de Nagasaki crearon de forma independiente sus propios ratones knockout para la osteocalcina para examinar las funciones de las proteínas.

El equipo de Williams utilizó la edición de genes CRISPR-Cas9 para eliminar el dos genes Bglap1 y Bglap2 que codifican dos osteocalcinas idénticas en ratones. Komoris usó una recombinación homóloga similar al método original de Karsenty y sus colegas para eliminar los genes. En los tres ratones knockout, los dos nuevos y Karsentys, el gen cercano Bglap3 se ha dejado intacto. Este gen codifica una proteína que difiere en cuatro aminoácidos de la osteocalcina y se expresa en el riñón, no en el hueso.

Los equipos de Williamss y Komoris observaron algunas diferencias en las estructuras óseas entre sus ratones knockout y los controles. Por ejemplo, Komori y sus colegas encontraron que la osteocalcina es necesaria para la alineación de los minerales en la matriz ósea, mientras que Williams y su grupo observaron diferencias en la madurez del colágeno y las proporciones de fosfato y carbonato (Komori y sus colegas no encontraron esto). Los equipos no encontraron diferencias significativas en los niveles de glucosa o la fertilidad como se había informado anteriormente.

Esperábamos recapitular algunos de los fenotipos que se informaron, dice Williams. Me sorprendió que no lo hiciéramos.

Analizamos a fondo a los ratones, pero no pudimos encontrar ninguna función hormonal, escribe Komori en un correo electrónico a The Scientist.

Estos estudios metabólicos no fueron lo suficientemente exhaustivos ni se realizaron de manera óptima para concluir que la osteocalcina no funciona como una hormona, según el endocrinólogo Clifford Rosen del Instituto de Investigación del Centro Médico de Maine, quien no participó en la investigación. Los niveles de glucosa son notoriamente poco confiables en ratones, por ejemplo, dice. Un mejor enfoque habría sido usar una técnica de fijación de glucosa, que controla los niveles de glucosa en un animal para evaluar cómo responde el cuerpo.

Más importante aún, agrega Rosen, ninguno de los equipos inyectó osteocalcina en ratones de tipo salvaje. La eliminación de un gen y no ver un efecto podría deberse a una serie de razones, dice, como antecedentes genéticos, efectos fuera del objetivo de la edición de genes o compensación por otros genes, incluido posiblemente el de Bglap3, que Williams y sus colegas notaron que aumentó la expresión ocho veces en los huesos de ratón knockout. Pero, la prueba del principio de una hormona endocrina [está] demostrando que agregarla tiene un impacto en los tejidos objetivo. . . [y] eso es lo que falta en estos documentos.

Hasta el momento no hay una explicación clara de por qué los nuevos ratones producen los mismos resultados que los que se usaron en otros estudios, pero dice Williams, muchos los momentos en que hay confusión es porque hay algo importante subyacente y tal vez descubrir por qué existen estas diferencias podría ser muy esclarecedor en formas que ni siquiera podemos anticipar en este momento.

CR Diegel et al., Una cepa de ratón con deficiencia de osteocalcina sin anomalías endocrinas, PLOS Genet, 16:e1008361, 2020.

T. Moriishi et al., La osteocalcina es necesaria para la alineación de los cristalitos de apatita, pero no para el metabolismo de la glucosa, la síntesis de testosterona o la masa muscular, PLOS Genet, 16:e1008586, 2020.