Dos genes conspiran en la endometriosis y el cáncer para ayudar a las células a migrar

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Dos mutaciones genéticas bien conocidas funcionan en conjunto para permitir que las células endometriales, las células que recubren el útero, migren fuera del órgano, un fenómeno característico de enfermedades como la endometriosis y endometriosis. cáncer, según un estudio en ratones y tejido humano publicado el 7 de agosto en Nature Communications.

Se sabe desde hace años que los dos genes, ARID1A y PIK3CA, están asociados con las enfermedades, pero hasta ahora no estaba claro cómo. La endometriosis, una afección dolorosa causada por el crecimiento de tejido endometrial en órganos fuera del útero, y los cánceres de endometrio están «íntimamente vinculados». dice Ronald Chandler, biólogo reproductivo de la Universidad Estatal de Michigan y autor principal del estudio. En ambos casos, las células endometriales migran fuera de su posición habitual que recubre el epitelio uterino.

“Las mujeres con endometriosis tienen un mayor riesgo de padecer enfermedades como el cáncer de endometrio y el cáncer de ovario” Chandler dice. “Pero…

Los resultados del estudio tienen enormes consecuencias para identificar a los pacientes con un riesgo aún mayor de enfermedad avanzada, dice Amy Dwyer, posdoctorado que estudia biología del cáncer en la Universidad de Minnesota, a The Scientist en un correo electrónico.

Imagen confocal fluorescente del epitelio endometriótico mutante ARID1A-PIK3CA (verde) incrustado en el miometrio uterino (rojo) de un ratón. Los núcleos se muestran en azul. Cortesía de Ronald Chandler

ARID1A está mutado en el 2540 por ciento de las pacientes con cáncer de endometrio y en más del 10 por ciento de las pacientes con endometriosis. Se sabe que es un regulador maestro de la expresión génica y, cuando funciona normalmente, se considera un supresor de tumores. Según datos de The Cancer Genome Atlas (TCGA), el 61 por ciento de los pacientes que portan una mutación ARID1A también portan una mutación PIK3CA.

En orden Para obtener una mejor comprensión de cómo estos genes influían exactamente en el desarrollo del cáncer de endometrio, Chandler y su equipo diseñaron genéticamente 49 ratones para expresar diferentes cantidades de los genes.

Básicamente recreamos las mismas mutaciones que se encuentran en humanos en ratones y luego preguntaron si esas mutaciones son suficientes para causar cáncer, dice Chandler.

Los investigadores examinaron a los ratones en busca de signos de enfermedad, incluido sangrado vaginal y tumores, y encontraron solo los ratones que expresaban ambos la mutación ARID1A y la mutación PIK3CA tenían estas características de enfermedad.

A continuación, los investigadores utilizaron tejido humano in vitro para explorar cómo estas mutaciones afectaban directamente al epitelio células. Descubrieron que la mutación ARID1A condujo a una transición epitelial a mesenquimatosa, un proceso en el que las células epiteliales vuelven a un estado anterior cuando ya no están atadas a su hogar en el útero. Esta transición ocurre en el desarrollo normal, pero en el contexto equivocado, también puede conducir al cáncer. Aún así, no fue suficiente para causar el desarrollo de tumores.

El problema surgió cuando la mutación PIK3CA rescató algunas, pero no todas, las células epiteliales, lo que resultó en una epitelio parcial. transición a mesenquimatosa. La transición parcial es lo que subyace en la capacidad de las células para hacer metástasis como láminas epiteliales, que se sabe que son mejores que las células individuales para penetrar profundamente en el tejido.

Individualmente, estas dos mutaciones se han asociado con malignidad, pero este artículo es único para ayudar a identificar los efectos de mutaciones concomitantes, dice Bradley Corr, oncólogo ginecológico de la Universidad de Colorado, en un correo electrónico.

Ambos afectan la invasión y lo hacen de maneras ligeramente diferentes. El resultado final es que tienes un proceso de transformación que hace que las células puedan moverse como grupos en otras partes del cuerpo, lo cual es característico de enfermedades benignas como la endometriosis y los cánceres de endometrio malignos, dice Chandler.

Debido a que la invasión celular está involucrada en ambos tipos de enfermedades, los investigadores aún no saben por qué algunos pacientes con las mutaciones desarrollan cáncer y otros no. Si estas mutaciones existen en diferentes enfermedades, dice Chandler, eso nos dice que las mutaciones por sí solas no causan la enfermedad y que tiene que ser otra cosa.

Konstantin Zakashansky, oncólogo ginecológico de Mount Sinai, dice que el valor de este documento es realmente descubrir este intrincado mecanismo, y una vez que sepa cómo impulsa el cáncer, puede comenzar a apuntar a esos genes con la esperanza de revertir el proceso o prevenir el cáncer en las personas en riesgo.

MR Wilson et al., ARID1A y mutaciones en la ruta de la PI3-quinasa en el endometrio impulsan la transdiferenciación epitelial y la invasión colectiva, Nature Communications , doi:10.1038/s41467, 2019.

Emma Yasinski  es un reportero independiente que vive en Florida. Síguela en Twitter @EmmaYas24.

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