Efecto secundario de la terapia CAR T causada por piroptosis: estudio en ratones
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Síndrome de liberación de citoquinas, un efecto secundario de una inmunoterapia utilizada para tratar la leucemia y el linfoma, parece ser causado por la forma en que la intervención mata las células tumorales, según un estudio con ratones publicado el viernes (17 de enero) en Science Immunology. Las células T del receptor de antígeno quimérico (CAR), diseñadas para rastrear y destruir las células cancerosas, inducen piroptosis, una forma desordenada de muerte celular que hace que las células exploten, encontraron los investigadores. Eventualmente, esto desencadena una avalancha de citocinas que se liberan de las células inmunitarias llamadas macrófagos, un proceso conocido por causar presión arterial baja, fiebre, náuseas y problemas respiratorios en los pacientes.
Puede haber una forma de evitar una sobrecarga de citoquinas, encontraron los autores. Interferir en los efectos posteriores de la piroptosis, ya sea bloqueando ciertas moléculas o destruyendo macrófagos, detuvo el síndrome de liberación de citoquinas en ratones.
Las burbujas se forman a partir de células de leucemia linfoblástica aguda de células B cocultivadas con células CAR T. Liu et al., Sci Immunol, 5:eaax7969, 2020
Los experimentos deben ser confirmados por otros laboratorios, Veit Hornung de la Universidad de Munich, quien no participó en el estudio le dice a STAT. Si ellos también observan piroptosis, podría haber formas de hacer que mueran de forma menos violenta y evitar el síndrome de liberación de citocinas.
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Para averiguarlo exactamente cómo se produce el síndrome de liberación de citoquinas y, por lo tanto, identificar formas de mitigar el efecto secundario. Los investigadores observaron cómo las células de la leucemia linfoblástica aguda de células B respondían a las células CAR T bajo el microscopio. Las células se hinchan y se pueden observar burbujas que brotan de ellas a medida que mueren, dice el coautor Bo Huang, inmunólogo de la Academia China de Ciencias Médicas, a STAT.
A medida que las células expandidos, produjeron gasdermina E, lo que hace que exploten durante la piroptosis y fueron las células CAR T las que activaron el proceso. Parecía que las células T con CAR liberaban una proteína llamada perforina, que perfora la membrana de las células tumorales, lo que permite que otro factor, la granzima B, ingrese a los objetivos y luego active la gasdermina E.
Una vez que el contenido de la célula erupcionó , los macrófagos captaron la señal y produjeron su propio factor relacionado con la piroptosis llamado gasdermina D y, posteriormente, liberaron citocinas.
En ratones tratados con células CAR T, la eliminación de gasdermina E, la destrucción de macrófagos o el bloqueo de una enzima que activa la gasdermina D previno el síndrome de liberación de citoquinas.
Es un gran paso adelante, dice Theodore Giavridis, inmunólogo e ingeniero celular en la biotecnología de inmunoterapia ArsenalBio que no participó en el trabajo, dice a Science News.
Kerry Grens es editora sénior y directora de noticias de The Scientist. Envíele un correo electrónico a kgrens@the-scientist.com.