Efectos de la COVID-19 en el cerebro
ARRIBA: Corte del bulbo olfatorio de un paciente fallecido con COVID-19, que ilustra un área (izquierda) con una fuga significativa de fibrinógeno (verde fluorescente) en el tejido, probablemente el resultado de daño a los pequeños vasos sanguíneos.DRAGAN MERIC
Cuando las epidemias y pandemias se apoderaron de la humanidad a lo largo de los siglos, los médicos atentos notaron que, además de las dolencias habituales, principalmente respiratorias, las enfermedades también parecían desencadenar síntomas neurológicos. Un especialista en garganta británico observó a fines del siglo XIX que la influenza parecía correr arriba y abajo del teclado nervioso provocando desorden y dolor en diferentes partes del cuerpo con lo que casi parece un capricho malicioso. De hecho, algunos pacientes durante la pandemia de gripe de 188992 sufrieron psicosis, paranoia, dolores punzantes y daños en los nervios. De manera similar, los académicos han relacionado la pandemia de gripe de 1918 con el parkinsonismo, los trastornos neuropsiquiátricos y un brote ampliamente coincidente de la encefalitis letárgica de la enfermedad del sueño, que a menudo detenía a los pacientes en un estado similar al coma, aunque los investigadores aún debaten si los dos están conectados causalmente.
Que el SARS-CoV-2, el culpable de la pandemia de COVID-19, también esté asociado con síntomas neurológicos no es del todo sorprendente, dada cierta evidencia de que sus parientes cercanos, MERS-CoV y SARS-CoV-1, han también se ha asociado con síntomas neurológicos. Pero la proporción de pacientes que desarrollan tales síntomas y su creciente número colectivo ha sorprendido a algunos científicos. Cuando se supo la noticia a principios del año pasado de que alrededor del 36 por ciento de los pacientes con COVID-19 en los hospitales de Wuhan estaban desarrollando problemas de conciencia, convulsiones, deficiencias sensoriales y otros síntomas neurológicos, eso me dejó anonadado, comenta Shibani Mukerji, especialista en enfermedades neuroinfecciosas del Hospital General de Massachusetts. .
Los estudios de autopsia han revelado una variedad de características neuropatológicas recurrentes en pacientes hospitalizados con COVID-19.
Ahora, se están creando clínicas enteras que se especializan en subconjuntos de pacientes con síntomas neurológicos, incluido uno en Londres codirigido por Patricia McNamara, neuróloga del Hospital Nacional de Neurología y Neurocirugía. Ella separa ampliamente los síntomas neurológicos en dos grupos diversos. El primero descrito en varios informes el año pasado comprende síntomas agudos que a menudo afectan a pacientes hospitalizados con enfermedad grave. Estos pueden manifestarse como un estado confuso y delirante conocido como encefalopatía, o como accidentes cerebrovasculares, daño a los nervios periféricos o encefalitis, una inflamación del cerebro. El segundo grupo representa síntomas a largo plazo que generalmente siguen a infecciones más leves, que van desde dolores de cabeza, fatiga, sensaciones de entumecimiento u hormigueo y dificultades cognitivas hasta convulsiones ocasionales e inflamación del corazón, dice McNamara. Las personas que he visto hasta ahora [en este grupo] son personas que mejoran lentamente, pero sin duda es una mejora muy lenta.
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A medida que crece esta cohorte, también lo hace el esfuerzo global para investigar cómo el SARS-CoV-2 causa tales síntomas. La imagen hasta ahora sigue siendo algo desconcertante. Los estudios de autopsia, que han sido limitados, han encontrado signos claros de daño en docenas de cerebros de pacientes con COVID-19. Aunque se han informado rastros del virus en algunas muestras de cerebro, en muchos casos no se encuentra por ninguna parte. Si bien la cuestión de si el SARS-CoV-2 infecta directamente el cerebro sigue sin resolverse, los investigadores están explorando otros mecanismos por los que podría afectar al cerebro humano.
Creo que probablemente todos nosotros. . . estaría de acuerdo en que no hay una infección abrumadora del cerebro, señala Avindra Nath, neuroviróloga del Instituto Nacional de Trastornos Neurológicos y Accidentes Cerebrovasculares. Si lo hay, es una cantidad muy, muy minúscula. Eso no puede explicar la patología que vemos. Tiene que ser algo más que eso.
¿El SARS-CoV-2 infecta el cerebro humano?
Una imagen de microscopio electrónico que muestra una sección de una célula ciliada en la mucosa olfativa de un paciente con COVID-19 , donde los investigadores encontraron partículas intactas de SARS-CoV-2 (teñidas en rojo) dentro de las células Michael Laue/RKI & Carsten Dittmayer/Charit
Al principio de la pandemia, a algunos investigadores les preocupaba que el SARS-CoV-2 pudiera estar accediendo al cerebro y representar un virus neurotrópico, dice McNamara. Eso ofrecería una hipótesis obvia para algunos de los síntomas neurológicos observados, al tiempo que plantearía preguntas complejas sobre cómo abordar terapéuticamente los procesos patológicos en el cerebro. Y después de todo, el material genético del SARS-CoV-1 y MERS-CoV se ha detectado dentro de los cerebros humanos, e incluso las proteínas del coronavirus que causan el resfriado común son curiosamente, dado que rara vez provocan síntomas neurológicos comunes en los cerebros de las autopsias, agrega Helena Radbruch, un neuropatólogo del hospital Charit de Berlín.
Sin embargo, las primeras autopsias cerebrales de pacientes con COVID-19 no encontraron mucho ARN del SARS-CoV-2, y mucho menos proteína viral. En un estudio de septiembre de 18 pacientes con COVID-19 con síntomas neurológicos que murieron en hospitales en abril pasado, Mukerji y sus colegas encontraron niveles muy bajos de ARN, cuya fuente es un misterio, en solo cinco de los cerebros de los pacientes, y ningún signo de proteína viral. Debido a que la baja concentración de ARN parece fuera de proporción con los profundos déficits que experimentan las personas, dice, me sorprendería mucho [si] la mayoría de los casos en los que las personas tienen síntomas neurológicos se deben a una invasión viral directa.
Para cuando los pacientes con COVID-19 mueren, la mayoría de los virus en los pulmones a menudo ya se han eliminado, y ese podría ser el caso del cerebro también.
En una forma más En un análisis post mortem reciente de 18 pacientes publicado en el New England Journal of Medicine, Nath y sus colegas no pudieron encontrar ninguna evidencia del virus en el cerebro. Sin embargo, un estudio anterior de investigadores en Alemania informó proteína viral en los nervios craneales y células del tronco encefálico aisladas en 21 de 40 pacientes examinados post mortem. La proteína viral que de alguna manera ha llegado al sistema nervioso central generalmente provoca una respuesta inmune, señala Mukerji, pero su presencia en el estudio alemán no se correlacionó con la gravedad de la inflamación neural que observó el equipo.
Sea lo que sea que esté haciendo la proteína viral dentro del cerebro, Radbruch y sus colegas afirman que, de hecho, está encontrando su camino allí. En un estudio de autopsia publicado en noviembre en Nature Neuroscience, proponen que el virus podría ingresar al tronco encefálico a través de la nariz. Con base en análisis detallados de autopsias de 33 pacientes con COVID-19, descubrieron partículas de coronavirus intactas en células de soporte de la mucosa olfativa en el techo de la nariz, junto con evidencia de replicación activa en el tejido. Tal vez la replicación viral destruya esas células y/o induzca la inflamación, lo que podría ayudar a explicar la pérdida frecuente del gusto y el olfato al comienzo de las infecciones por SARS-CoV-2, señala el neuropatólogo de Charit, Frank Heppner, coautor del estudio. Luego, el virus podría abrirse camino hacia el bulbo olfativo, un centro para procesar información sensorial, y a través de nervios craneales específicos hacia el cerebro. De hecho, observaron evidencia de ARN viral en estos tejidos, así como ARN viral y proteína dentro de las células en el bulbo raquídeo en el tronco encefálico y en otras estructuras como el cerebelo, lo que sugiere que el virus podría estar usando múltiples rutas de entrada al cerebro. cerebro.
Sin embargo, Radbruch y Heppner están de acuerdo en que el alcance de la infección por SARS-CoV-2 palidece en comparación con el de otros virus de ARN como la rabia, que se dedica a infectar el tejido cerebral. El SARS-CoV-2 es más un virus neurotrópico incidental, que probablemente ingrese al cerebro por accidente, dice Heppner. En particular, en el tronco encefálico solo encontraron proteína viral dentro de las células endoteliales que forman el revestimiento de los vasos sanguíneos, la barrera hematoencefálica, y no dentro de las neuronas. Eso podría deberse a dificultades para detectar el virus dentro de las neuronas, o podría indicar que no infecta las neuronas. A diferencia de las células endoteliales, que tienen una gran cantidad de ACE2, las puertas moleculares que usa el SARS-CoV-2 para ingresar a las células, las neuronas tienden a no tener receptores ACE2.
Aún así, el jurado aún está deliberando sobre si el SARS -CoV-2 infecta el cerebro, señala Eric Song, un inmunobiólogo de la Universidad de Yale que recientemente completó su doctorado en el laboratorio del inmunólogo Akiko Iwasakis allí. Señala su estudio publicado recientemente sobre modelos de organoides cerebrales, que sugiere que es posible que el SARS-CoV-2 infecte y ejerza efectos patológicos en el tejido neural. Además, las muestras post mortem son limitadas en número, solo muestran la imagen final de una enfermedad y, por necesidad, reflejan lo que sucede solo en los pacientes más enfermos. Cuando los pacientes con COVID-19 mueren, la mayoría de los virus en los pulmones ya se han eliminado, y ese también podría ser el caso del cerebro, dice Song.
En una preimpresión reciente, él y sus colegas no pudo encontrar ARN viral en el líquido cefalorraquídeo (LCR) que envuelve el cerebro de seis pacientes vivos con COVID-19 con síntomas neurológicos. Pero, curiosamente, encontraron células B y anticuerpos en el LCR, y no solo los que se dirigen al SARS-CoV-2, sino también los que se dirigen a las propias proteínas del cuerpo, incluidos los componentes de las neuronas. No está claro qué significa este hallazgo, pero se suma a una serie de hallazgos de la maquinaria inmune que ataca al cuerpo en COVID-19. La pregunta inminente ahora, dice Song, es si este es un proceso enriquecido en [COVID-19] o si es un proceso que ocurre con la misma magnitud en otras enfermedades virales.
Efectos indirectos en el cerebro
Microscopía de resonancia magnética de la médula en un paciente COVID-19 autopsiado. Las flechas amarillas indican regiones hipointensas (áreas oscuras que posiblemente sean un signo de sangrado local) y las flechas rojas significan áreas hiperintensas (parches brillantes que a veces indican la presencia de células inmunitarias) Myoung-Hwa Lee et al.
Si bien la evidencia de SARS-CoV-2 dentro de los cerebros humanos sigue siendo confusa, los estudios de autopsia han revelado una variedad de características neuropatológicas recurrentes en pacientes hospitalizados con COVID-19. Los patólogos han encontrado con frecuencia daño hipóxico localizado causado por la falta de oxígeno e infartos asociados (o accidentes cerebrovasculares isquémicos) y, con menos frecuencia, signos de sangrado en el cerebro, así como cierta inflamación, en algunos casos una inflamación grave conocida como encefalomielitis aguda diseminada. No está claro qué causa exactamente estas patologías, pero los científicos tienen algunas sospechas sobre los factores contribuyentes.
Por ejemplo, los coágulos de sangre que los pacientes con COVID-19 son propensos a desarrollar podrían crear bloqueos que restringen el suministro de sangre al tejido neural, lo que explicaría lo observado. mini trazos, dice Song. La dificultad para obtener suficiente oxígeno a través de los pulmones dañados probablemente también hace que los pacientes sean más vulnerables al daño cerebral hipóxico. La hipoxia sistémica, a su vez, podría provocar síntomas neurológicos, pero en general, es difícil decir cómo las patologías descubiertas en las autopsias están conectadas con los síntomas clínicos observados en los pacientes, agrega Mukerji en un correo electrónico, ya que los exámenes neurológicos no suelen realizarse cuando los pacientes están hospitalizados. .
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La respuesta inmune al virus también podría explicar algunas complicaciones neurológicas. Tal vez el flujo exuberante de citoquinas proinflamatorias en la periferia del cuerpo podría hacer que las citoquinas inflamatorias dentro del cerebro sean más activas y provoquen inflamación [allí], sugiere McNamara. Curiosamente, el artículo reciente de los neuropatólogos de Charit también encontró signos de inflamación y hordas de células microgliales altamente activadas defensoras inmunológicas residentes en el cerebro que posiblemente podrían ser el resultado de una sobreactivación inmune local o periférica, plantea la hipótesis de Heppner. A su vez, esto podría perturbar la función neuronal y ayudar a explicar ciertos síntomas de la encefalopatía por COVID-19, como agitación, confusión, somnolencia excesiva y comas. Algunos pacientes, por ejemplo, tienen problemas para desconectarse de la ventilación, no se despiertan y, hasta el momento, no entendemos realmente por qué, dice Radbruch.
Curiosamente, algunos pacientes también muestran signos de daño microscópico en los pequeños vasos sanguíneos en sus cerebros, como se evidencia en el reciente estudio de autopsia cerebral de Nath y sus colegas. Los sujetos positivos para SARS-CoV-2 que se obtuvieron de la oficina del médico forense jefe de la ciudad de Nueva York representan una cohorte de pacientes única, la mayoría de los cuales murió repentinamente. Algunos habían sido encontrados muertos en hogares de ancianos o en el metro, dice Nath. En 10 de los 13 cerebros de pacientes examinados con un escáner de resonancia magnética de alta resolución, el equipo notó parches que parecían inusualmente brillantes u oscuros, los últimos probablemente significando signos de sangrado. Al examinar esas áreas, que a veces incluían el bulbo olfativo, el equipo encontró evidencia de paredes de vasos sanguíneos dañadas. Y dondequiera que los vasos sanguíneos estuvieran dañados, la tinción de proteínas reveló una fuga de proteína de coagulación sanguínea fibrinógena, cuya presencia en el cerebro está asociada con varios trastornos neurológicos en el tejido neural. Agrupándose alrededor de esos sitios, encontraron macrófagos y, a veces, también activaron microglía y células T.
Una hipótesis plausible es que algunas de esas células inmunitarias atacan las células endoteliales que recubren los vasos sanguíneos, un tipo de célula que el SARS-CoV -2 se sabe que infecta. El estudio de Nath no encontró ninguna evidencia de eso, pero al menos esa es una forma de explicarlo, dice. Y tal vez eso es lo que está causando la fuga. Luego, una vez que obtienes el fibrinógeno en el cerebro, puedes incitar más inflamación allí. . . por lo que sigue formando una espiral.
Él y su equipo también descubrieron señales que arrojan luz sobre las muertes súbitas de los pacientes. Asumiendo que los pacientes murieron de disfunción cardíaca, examinaron los núcleos en la base del tronco encefálico involucrados en el control de la respiración. Allí, vieron macrófagos agrupados alrededor de esas neuronas, un posible signo de neuronofagia, en el que los fagocitos devoran neuronas enfermas. Estos centros respiratorios y algunos de estos otros núcleos del tronco encefálico están deteriorados en su función, dice Nath. Es difícil decir cuán generalizables son estos hallazgos entre los pacientes con COVID-19, pero creo que es muy posible que algunos de estos síntomas a largo plazo que tienen las personas puedan estar relacionados con algunas de estas cosas. Junto con otros investigadores, está trabajando en una serie de estudios en pacientes de larga duración para averiguarlo.
Es poco probable que un mecanismo de efectos neurológicos se adapte a todos los pacientes. Descubrir qué procesos causales se están desarrollando en las personas requerirá la integración de diferentes técnicas y muchas más autopsias cerebrales, de las cuales solo se han informado unos pocos cientos hasta ahora, en gran parte debido a la escasez de equipos y laboratorios especializados para realizarlas, dice Nath. . También requerirá una clasificación de lo que actualmente es una mezcolanza de síntomas neurológicos, por ejemplo, al establecer criterios de diagnóstico del síndrome post-COVID-19 y definir qué son los síntomas agudos versus los crónicos, agrega Mukerji.
Ella dice que espera que estos estudios también ayuden a las personas con afecciones neurológicas causadas por otras infecciones. Hay una variedad de personas que han tenido infecciones [virales] [como] el ébola o el virus del Nilo Occidental, que han dicho que tienen problemas cognitivos, confusión mental y que están discapacitados y en gran medida han caído en saco roto, dice ella. Me sorprendería si el mundo no toma esta discusión mucho más científicamente de lo que lo ha hecho en el pasado [y] trata de entender si podemos desarrollarnos. . . algún tipo de diagnóstico, y luego algún tipo de agente terapéutico para ayudar a lo que ahora será un gran porcentaje de la población mundial.