El bloqueo de esfingolípidos contrarresta la distrofia muscular
Teñido de una sección transversal de músculo esquelético que muestra diferentes tipos de fibra muscular en ratones jóvenes. Verde: fibras de contracción lenta tipo I; Rojo: fibras intermedias de contracción rápida tipo IIA; Púrpura: fibras de contracción muy rápida tipo IIB; Amarillo: Laminina. Crédito: Martin Wohlwend (EPFL)
Los científicos de la EPFL han establecido el primer vínculo entre la distrofia muscular y un grupo de grasas bioactivas, los esfingolípidos, que están involucrados en numerosas funciones celulares y otras enfermedades.
En un nuevo estudio, el grupo de Johan Auwerx de la Facultad de Ciencias de la Vida de la EPFL ha establecido la primera conexión entre la distrofia muscular y los esfingolípidos, un grupo de lípidos bioactivos. El estudio se publica en Science Advances.
Distrofia muscular
La distrofia muscular es un término genérico para enfermedades en las que las mutaciones genéticas provocan debilidad progresiva y ruptura de los músculos esqueléticos. Aproximadamente la mitad de todos los casos de distrofia muscular involucran distrofia muscular de Duchenne (DMD). La DMD surge de una mutación del gen que codifica la distrofina, una proteína que sustenta la estructura muscular al anclar el citoesqueleto de las células musculares con su citoplasma, el sarcolema.
Las mutaciones de la distrofina afectan varias vías biológicas que causan los síntomas característicos de la distrofia muscular de Duchenne: compromiso de la integridad de la membrana celular, homeostasis aberrante del calcio, inflamación crónica, fibrosis y deterioro de la remodelación de los tejidos.
La conexión de los esfingolípidos
Descubierta en 1870 y nombrada en honor a la famosa Esfinge , los esfingolípidos son un grupo de lípidos bioactivos que se cree que están involucrados en la señalización celular y, sorprendentemente, en muchos de los síntomas presentes en la DMD. Por lo tanto, los investigadores se preguntaron si la síntesis de esfingolípidos puede alterarse en la DMD y, de ser así, si pueden estar involucrados causalmente en la patogénesis de la DMD. Para responder a esto, los investigadores estudiaron un modelo de ratón con distrofia muscular.
El bloqueo de los esfingolípidos contrarresta la DMD
Primero, encontraron que los ratones con DMD muestran una acumulación de intermediarios de la biosíntesis de esfingolípidos. Esto ya era una pista de que el metabolismo de los esfingolípidos aumenta anormalmente en el contexto de la distrofia muscular.
A continuación, los investigadores utilizaron el compuesto miriocina para bloquear una de las enzimas clave de la vía de síntesis de novo de los esfingolípidos. El bloqueo de la síntesis de esfingolípidos contrarrestó la pérdida de función muscular relacionada con la DMD en los ratones.
Profundizando más, los investigadores encontraron que la miriocina estabilizó la renovación del calcio muscular y revirtió la fibrosis en el diafragma y el músculo cardíaco. Al mismo tiempo, el bloqueo de la síntesis de esfingolípidos también redujo la inflamación relacionada con la DMD en los músculos al sacar las células macrófagas inmunitarias de su estado proinflamatorio y empujarlas hacia uno antiinflamatorio.
«Nuestro estudio identifica la inhibición de la síntesis de esfingolípidos, apuntando a múltiples vías patogénicas, simultáneamente, como fuerte candidato para el tratamiento de las distrofias musculares», escriben los autores.
Envejecimiento muscular y ARN
El estudio sigue a otro artículo sobre el envejecimiento muscular realizado por el grupo de Auwerx, que muestra el efecto del ejercicio en los genes de ARN no codificantes en el músculo esquelético. El envejecimiento muscular exacerbado conduce a una enfermedad llamada sarcopenia, que se caracteriza por una masa muscular y una función muscular marcadamente reducidas en personas de edad avanzada. Los investigadores de la EPFL descubrieron el ARN largo no codificante «CYTOR» e investigaron su papel en los músculos sarcopénicos de roedores, gusanos y células humanas. El estudio fue publicado en Science Translational Medicine.
Explore más
Las células madre promueven la regeneración de recuperación en ratones con una enfermedad muscular rara Más información: Pirkka-Pekka Laurila et al, La inhibición de la síntesis de novo de esfingolípidos contrarresta la distrofia muscular, Science Advances (2022). DOI: 10.1126/sciadv.abh4423. www.science.org/doi/10.1126/sciadv.abh4423
Martin Wohlwend et al, El CYTOR de ARN no codificante largo inducido por el ejercicio promueve la miogénesis de contracción rápida en el envejecimiento, Science Translational Medicine (2021). DOI: 10.1126/scitranslmed.abc7367 Información de la revista: Science Advances , Science Translational Medicine