El bloqueo de un gen relacionado con el estrés alivia el dolor crónico
La proteína relacionada con el estrés, FKBP51, expresada en partes de la médula espinal, puede provocar dolor crónico.C. BICKEL, SCIENCE TRANSLATIONAL MEDICINE
A través de la señalización de glucorticoides, la proteína FKBP51 puede regular la percepción del dolor crónico pero no agudo en ratones, científicos del University College London (UCL) y sus colegas han encontrado. El estrés y el dolor crónico pueden ir de la mano, pero gran parte de cómo se conectan las señales relacionadas con el estrés y el dolor crónico sigue siendo un misterio. Anteriormente se demostró que estaba involucrado en las respuestas al estrés en humanos y roedores, FKBP51 ahora parece ser un factor común a ambos procesos. Los resultados, publicados hoy (10 de febrero) en Science Translational Medicine, apuntan a FKBP51 como un objetivo terapéutico potencial para aliviar el dolor persistente a largo plazo.
“[El trabajo ] sugiere que la señalización del estrés, a través de la secreción de glucocorticoides, es un importante regulador del dolor crónico”. escribió Jaclyn Schwarz, neuroinmunóloga de la Universidad de Delaware que…
Este estudio sugiere que los cambios en el sistema de glucocorticoides y FKBP51 en las neuronas de la médula espinal contribuyen al cambio de analgesia a hiperalgesia o hipersensibilidad. al dolor y al desarrollo de dolor crónico, dijo Samuel McLean, profesor asociado de medicina de emergencia y anestesia en la Facultad de Medicina de la Universidad de Carolina del Norte que no participó en el trabajo.
El receptor de glucocorticoides es un importante regulador del estrés y las respuestas inflamatorias y se sabe que FKBP51, una proteína intracelular, regula negativamente la señalización de glucocorticoides. Otros grupos, incluido McLean y sus colegas, habían demostrado previamente que las variantes genéticas de FKBP51 en humanos dan como resultado niveles más altos de la proteína, lo que puede aumentar la vulnerabilidad de las personas al dolor después de un trauma; estas variantes también se han asociado con la depresión mayor y el trastorno de estrés postraumático (TEPT). Los niveles de FKBP51 aumentan en el cerebro cuando se activa el receptor de glucocorticoides, cuando el cortisol se une al receptor, lo que puede prolongar la respuesta al estrés. Durante el dolor crónico, FKBP51 también parece promover la inflamación y la sensibilidad al dolor al regular la función del receptor de glucocorticoides.
La UCL Sandrine Granton y sus colegas comenzaron con la observación de que la expresión de FKBP51 y los niveles de proteína aumentan en el asta dorsal de la médula espinal, donde las neuronas sensoriales del dolor se agrupan cuando se induce inflamación en la articulación del tobillo de ratones o ratas, un modelo de dolor artrítico. Granton le dijo a The Scientist que queríamos probar si FKBP51 no solo se correlacionaba con un estado de dolor, sino que en realidad podía regular el desarrollo del dolor crónico.
Usando ratones knockout para FKBP51, el equipo descubrió que estos animales podían hacer frente mejor al dolor a largo plazo inducido por las articulaciones artríticas y el daño a los nervios en comparación con sus contrapartes de tipo salvaje. Los investigadores también derribaron FKBP51 con un pequeño ARN de interferencia (ARNip) en la médula espinal, varios días antes o después de inducir la inflamación del tobillo. Al igual que con los ratones knockout, los animales knockout también mostraron una sensibilidad al dolor reducida. En una tercera prueba, un inhibidor de FKBP51 llamado SAFit2, inyectado en el canal espinal, condujo a una reducción similar en la sensibilidad al dolor.
En cada caso, la señalización inicial y temprana del dolor en la médula espinal no se vio afectada. por la ausencia de FKBP51; Los ratones knockout para FKBP51 también podían percibir el dolor agudo en forma de estímulos mecánicos, calientes o fríos, informaron los investigadores.
Después de confirmar que FKBP51 y el receptor de glucocorticoides se expresan en las mismas neuronas dentro de la médula espinal, los investigadores utilizaron un fármaco antagonista del receptor de glucocorticoides para probar si FKBP51 regula la sensibilidad al dolor mediada por glucocorticoides en ratones lesionados y de control. En ratones no lesionados de tipo salvaje o knockout, la señalización del receptor de glucocorticoides desempeñó un papel antiinflamatorio. Pero cuando los animales de tipo salvaje sufrieron lesiones, la señalización de GR [receptor de glucocorticoides] cambió a una función proinflamatoria, dijo Granton. Esto no sucedió en los ratones knockout.
Creemos que sin FKBP51, el cambio de la señalización del receptor de glucocorticoides de un papel antiinflamatorio a uno proinflamatorio no ocurre, por lo que los ratones knockout sienten menos dolor, dijo. añadido.
Las hormonas del estrés, incluidos los glucocorticoides, se liberan después de una lesión o trauma, sirviendo para amortiguar la inflamación. Pero cuando la lesión o el estrés son persistentes y la liberación de hormonas se prolonga, esto puede tener efectos negativos para el cuerpo, y estos datos respaldan esa idea, dijo Schwarz.
FKBP51 podría ser un objetivo potencialmente prometedor. para tratar el dolor crónico en pacientes, particularmente en aquellos que han tenido algún tipo de trauma o lesión física, similar al modelo de ratón, agregó. Dados los terribles efectos secundarios, a veces devastadores, de los fármacos opiáceos, debemos considerar vías adicionales para el tratamiento del dolor crónico y este estudio presenta un caso muy sólido para que FKBP51 sea uno de esos objetivos.
M. Maiar et al., El regulador de estrés FKBP51 impulsa el dolor crónico al modular la señalización de glucocorticoides espinales, Science Translational Medicine, doi:10.1126/scitranslmed.aab3376, 2016.
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