El cáncer de mama triple negativo encuentra a su pareja con un nuevo tratamiento prometedor
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Un miembro de una familia más grande de enzimas de detección de oxígeno podría ofrecer un objetivo viable para el cáncer de mama triple negativo (TNBC), informan investigadores de UTSW en un nuevo estudio Los hallazgos, publicados en línea esta semana en Cancer Discovery, podrían ofrecer esperanza a este subgrupo de pacientes que tienen pocas opciones de tratamiento eficaces y que a menudo enfrentan un mal pronóstico.
TNBC se llama así porque carece de receptores de estrógeno, receptores de progesterona y la sobreexpresión de la proteína HER2 que promueve el crecimiento representa solo del 15 al 20 por ciento de todos los cánceres de mama. Sin embargo, explica Qing Zhang, Ph.D., profesor asociado en el departamento de patología de la UTSW y becario del Instituto de Investigación y Prevención del Cáncer de Texas (CPRIT) en Investigación del Cáncer, es el más mortal de todos los cánceres de mama, con una duración de cinco años. tasa de supervivencia del 77 por ciento en comparación con el 93 por ciento para otros tipos.
A diferencia de otros cánceres que son receptores de hormonas o HER2 positivos, el TNBC no tiene tratamientos dirigidos, por lo que los pacientes deben depender únicamente de la cirugía, la quimioterapia y la radiación. que son menos efectivos que los tratamientos dirigidos y pueden dañar el tejido sano.
El laboratorio de Zhang estudia cómo los cánceres pueden prosperar en ambientes con poco oxígeno. En busca de objetivos farmacológicos viables para TNBC, Zhang y sus colegas se concentraron en las enzimas dependientes de 2-oxoglutarato (2OG), una familia de 70 enzimas que incluyen algunas que funcionan como sensores de oxígeno en las células. Para determinar su papel en TNBC, los investigadores utilizaron una biblioteca de fragmentos cortos de material genético de ARN de interferencia que pueden detener la expresión de genes específicos para desactivar individualmente a cada miembro de la familia dependiente de 2-OG en diferentes líneas de células mamarias sanas y TNBC.
Su enfoque se redujo rápidamente a un miembro específico dependiente de 2-OG llamado gamma-butirobetaína hidroxilasa 1 (BBOX1) que se sabe que facilita la síntesis celular de carnitina, una molécula que desempeña un papel clave en el metabolismo energético. Cuando los investigadores desactivaron el gen responsable de producir BBOX1, las células TNBC dejaron de dividirse y finalmente murieron, aunque desactivar este gen en líneas celulares de mama sanas no tuvo ningún efecto.
Lo contrario también fue cierto: la sobreexpresión del gen para BBOX1 hizo que las líneas celulares de TNBC proliferaran salvajemente. Investigaciones posteriores demostraron que no era la carnitina, el producto final de la enzima, lo que causaba este efecto. La enzima en sí misma parecía ser clave para la supervivencia y el crecimiento de las células TNBC.
Para investigar cómo BBOX1 ejerce este efecto, Zhang y sus colegas buscaron con qué proteínas interactúa esta enzima en las células. Sus experimentos mostraron que BBOX1 se une de manera única a una proteína llamada IP3R3, cuyos estudios se han relacionado previamente con otras neoplasias malignas. IP3R3 es importante para ayudar a las mitocondriasorgánulos que sirven como fábricas de energía de las células a extraer energía del azúcar. Al unirse a esta proteína, BBOX1 evita que se degrade, dando a las células TNBC el impulso de energía que necesitan para crecer, explica Zhang.
Por otro lado, la eliminación de BBOX1 podría tener el potencial de detener los tumores TNBC en sus huellas Los investigadores demostraron esto en ratones inyectando a los animales células TNBC que se modificaron para que el gen de BBOX1 pudiera desactivarse directamente o alimentando a los animales con un antibiótico llamado doxiciclina. Desactivar el gen BBOX1 directamente en estas células cancerosas detuvo el crecimiento del tumor primario. En otra estrategia para simular el crecimiento y el tratamiento del cáncer de mama en pacientes, los investigadores inyectaron células tumorales en los ratones y dejaron que las células TNBC crecieran sin cesar hasta convertirse en tumores de tamaño considerable. Luego, los ratones recibieron doxiciclina para desactivar el gen BBOX1. Descubrieron que estos tumores dejaban de crecer y se encogían.
El equipo de Zhang pudo replicar estos resultados administrando a ratones fármacos que inhiben BBOX1. Estos medicamentos combatieron eficazmente los tumores TNBC, pero no tuvieron efectos negativos en el tejido mamario normal ni en los animales en su totalidad, sin toxicidad detectable.
Zhang señala que mientras dos de estos medicamentos aún están en desarrollo, uno de ellos, conocido como Mildronate, ya se prescribe en algunos países europeos para aumentar el oxígeno a los tejidos para tratar la enfermedad de las arterias coronarias. Este, u otros inhibidores de BBOX1, eventualmente podrían ser los tratamientos dirigidos para TNBC que los pacientes han estado esperando, dice.
«En este momento, los pacientes con TNBC tienen opciones limitadas, lo que conduce a consecuencias clínicas funestas». dice Zhang, autor principal del estudio. «Creemos que los inhibidores de BBOX1 podrían ser una nueva y poderosa arma en el arsenal para tratar estos tipos de cáncer».
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El grupo de Zhang identifica un gen que puede hacer que las células TNBC sean vulnerables a la información de la revista: Cancer Discovery
proporcionada por UT Southwestern Medical Center Cita: El cáncer de mama triple negativo se encuentra con su pareja con un nuevo tratamiento prometedor (22 de julio de 2020) recuperado el 31 de agosto de 2022 de https://medicalxpress.com/news/2020-07-triple-negative-breast-cancer-treatment.html Este documento está sujeto a derechos de autor. Aparte de cualquier trato justo con fines de estudio o investigación privados, ninguna parte puede reproducirse sin el permiso por escrito. El contenido se proporciona únicamente con fines informativos.