El consejo de los médicos para acabar con los antibióticos pasa por alto la resistencia

ISTOCK, SMARTBOY10En su conferencia del Premio Nobel de 1945, Alexander Fleming incluyó la directiva: «Si usa penicilina, use suficiente». Unos 70 años después, los médicos y los investigadores aún no tienen claro lo que eso significa. Sorprendentemente, se sabe poco acerca de cómo los regímenes de tratamiento influyen en la aparición de resistencia a los antimicrobianos, tanto en individuos como en la población humana en general.

“Es bastante impactante que tengamos una base de conocimientos tan pobre dada la importancia esto es,” dice el biólogo evolutivo Andrew Read de la Universidad Estatal de Pensilvania. «Es difícil para mí pensar en otra área de la medicina en la que afecte la vida de casi todos y, sin embargo, tengamos tan poca experimentación».

Para algunas enfermedades, como la tuberculosis o la sangre estafilocócica Se sabe que completar el ciclo completo de antibióticos es importante para lograr una recuperación completa. Pero para otros patógenos, la dosis óptima es menos clara y, a pesar de la escasez de evidencia, los médicos…

Eso nunca tuvo ningún sentido para mí. ¿Por qué surgiría resistencia si deja de usar sus antibióticos? pregunta el ingeniero biológico Jim Collins del MIT. De hecho, creo que el adagio debería ser que para garantizar una mayor probabilidad de que usted trate con éxito su infección, debe completar su ciclo completo de antibióticos, pero tenga en cuenta que el riesgo que corre es que cuanto más tiempo use antibióticos, aumenta el riesgo de desarrollar resistencia.

Un análisis realizado por el médico e investigador de enfermedades infecciosas Tim Peto de la Universidad de Oxford y sus colegas, publicado por el British Medical Journal el 26 de julio, exige más investigación sobre estas cuestiones. Lo más importante que hemos hecho en este artículo es resaltar el dogma de que debes terminar el curso para evitar que surjan resistencias, dice Peto. Esa declaración proviene de nuestros antepasados y no se basa en la evidencia científica moderna.

Seleccionar para la resistencia

La evidencia que existe con respecto al desarrollo de la resistencia parece no respaldar las convenciones médicas. Datos clínicos sólidos de que el uso de antibióticos conduce a un aumento en la presencia de microbios resistentes surgieron de un estudio doble ciego controlado con placebo dirigido por Herman Goossens, microbiólogo clínico de la Universidad de Amberes en Bélgica, y publicado en el Lancet en 2007. Los participantes sanos recibieron un ciclo de tres o siete días de un antibiótico macrólido o un placebo. Los investigadores tomaron muestras de la garganta de los sujetos y examinaron su flora estreptocócica oral antes del tratamiento, dentro de las 48 horas posteriores al final del tratamiento, y luego dos semanas, cuatro semanas, seis semanas y seis meses después.

Es difícil para mí pensar en otra área de la medicina donde impacte la vida de casi todos y, sin embargo, tenemos tan poca experimentación. Andrew Read, Universidad Estatal de Pensilvania

Los autores demostraron que la selección de resistencia ocurre rápidamente en tres días y que los insectos resistentes seguían presentes en cantidades bajas seis meses después del tratamiento inicial. No es cuestión de cinco o diez días. Es [dentro de] unos pocos días que se destruyen las bacterias susceptibles en la flora normal y se seleccionan las resistentes, dice Goossens.

El riesgo de desarrollar resistencia aumenta porque cuanto más tiempo se expone una población de microbios a un fármaco, más oportunidades tienen de desarrollar resistencia a él o de que proliferen microbios ya resistentes. Y en un estudio de 2010 publicado en Molecular Cell, Collins y sus colegas demostraron que las dosis subletales de antibióticos pueden inducir mutagénesis en bacterias y conducir a un aumento de la resistencia a múltiples fármacos.

Estos Los hallazgos resaltan la necesidad de comprender el vínculo entre la dosificación de antibióticos y la resistencia. Pero las implicaciones son realmente específicas para los antibióticos y el mecanismo de resistencia que hemos estudiado, explica Goossens. Es una relación muy compleja entre el uso de antibióticos y la resistencia, y cada antibiótico tiene un potencial de selección. . . . Por lo tanto, es difícil extrapolar los datos de un hallazgo a otra situación.

Dosificación óptima

Para examinar los efectos de muchos regímenes diferentes de antibióticos en varios microbios, el investigador y farmacéutico Jason Roberts de la Universidad de Queensland en Brisbane, Australia , utiliza un sistema modelo in vitro. En una serie de bombas conectadas a frascos que contienen medios microbiológicos, el grupo de Roberts cultiva microbios y agrega antibióticos para que tanto las bacterias como los medicamentos estén presentes en niveles comparables a los que se encuentran en los pacientes.

Con el transcurso del tiempo, eso el antibiótico se usaría en la clínica, los investigadores monitorean los niveles bacterianos y cuando los insectos comienzan a perder su susceptibilidad a las drogas. Al igual que en el ensayo clínico de Goossens, Roberts a menudo observa que surge resistencia in vitro después de solo dos días. En este sistema, su grupo puede modular cuidadosamente la dosificación para encontrar un tratamiento que elimine la bacteria, al mismo tiempo que minimiza la aparición de resistencias.

En este momento, estamos definiendo cuáles son esas dosis de fármaco que necesitamos probar. son, dice Roberts. Una vez que hayamos definido eso, si están dentro de lo que consideramos que es una administración segura del fármaco, entonces los llevaremos a un estudio clínico.

Read ha sugerido otra forma de determinar la dosificación adecuada. Él y sus colegas usan modelos matemáticos para identificar las dosis efectivas más bajas y más altas de medicamentos a ambos lados de una ventana terapéutica. La solución óptima desde la perspectiva de la evolución de la resistencia será la dosis más alta posible o la dosis más baja posible, dice Read. La dosis más alta posible lo mata todo, así que evita que las cosas muten para resistir. En el extremo inferior, cuanto menos droga usas, menos selección para la resistencia.

Eso nunca tuvo ningún sentido para mí. ¿Por qué surgiría la resistencia si deja de usar sus antibióticos?Jim Collins, MIT

Es probable que entre las dosis altas y bajas esté el pico de evolución de la resistencia, según Read. Su grupo validó sus predicciones in vivo en un estudio publicado en PLOS Pathogens en 2013 utilizando un modelo de malaria en ratones. Demostraron que el tratamiento menos agresivo, que arrojó buenos resultados clínicos para los ratones, resultó en una menor selección de resistencia que el tratamiento agresivo. El análisis sugiere que no es necesario probar experimentalmente cada dosis, solo necesita probar la parte superior e inferior de la ventana terapéutica, dice Read.

Un nuevo ensayo clínico en el Reino Unido está haciendo precisamente eso en niños con neumonía adquirida en la comunidad. El estudio comparará los resultados clínicos de dosis bajas y altas, así como cursos de tres y siete días de amoxicilina. Los investigadores también investigarán cómo los regímenes de tratamiento afectan el desarrollo de resistencia.

Este ensayo es el tipo de cosa que necesitamos, y lo necesitamos en todos los contextos donde la resistencia es un problema, dice Read.</p

Hacer un estudio no va a ser suficiente, está de acuerdo Roberts. Se debe hacer uno para cada patología de infección diferente.

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