El ‘culpable’ molecular atrapado provocando la muerte celular y la inflamación
Resumen gráfico. Crédito: DOI: 10.1016/j.immuni.2022.01.003
Un estudio dirigido por WEHI ha identificado un ‘culpable’ molecular responsable de causar niveles dañinos de muerte celular e inflamación en el cuerpo. Los hallazgos podrían conducir a mejores opciones de tratamiento para una variedad de afecciones impulsadas por la muerte celular inflamatoria, incluido el virus SARS-CoV-2.
La muerte celular es una parte importante de la respuesta inmunitaria del cuerpo a la infección. Sin embargo, cuando no se controla, puede causar cantidades dañinas de inflamación en órganos y tejidos sanos. El equipo de investigación descubrió cómo una sobreproducción de la molécula de óxido nítrico, que la proteína caspasa-8 ayuda a producir, provocó niveles peligrosos de muerte celular. Demostraron que detener la función de la caspasa-8 podría prevenir la inflamación y la muerte celular no regulada.
Publicados en Immunity, los hallazgos resaltan el potencial para crear fármacos que bloqueen la caspasa-8 y el óxido nítrico para prevenir este nuevo proceso inflamatorio de muerte celular. La manipulación de esta vía de muerte celular podría conducir a tratamientos nuevos y mejorados para las personas que viven con enfermedades inflamatorias.
El estudio fue dirigido por Ph.D. el estudiante Daniel Simpson, el profesor asociado James Vince y la Dra. Rebecca Feltham de WEHI, en colaboración con investigadores de la Universidad de Monash, la Universidad Nacional de Australia, el Instituto de Investigación Médica Hudson y la Universidad de Colonia de Alemania.
El culpable asesino
Si bien el óxido nítrico es fundamental para los sistemas circulatorio y nervioso del cuerpo, los hallazgos recientes relacionan una sobreproducción de la molécula con niveles excesivos de muerte celular e inflamación. La muerte celular es fundamental para una respuesta inmunitaria saludable, sin embargo, demasiada puede hacer que el sistema inmunitario se acelere y desencadenar una enfermedad inflamatoria.
El profesor asociado James Vince dijo que el equipo se sorprendió al descubrir que el óxido nítrico era un ‘culpable asesino’ responsable de impulsar la muerte celular excesiva en la vía de muerte celular inflamatoria recién descubierta.
«Nuestra investigación sobre las acciones combinadas del patógeno y las moléculas inflamatorias del huésped en el proceso de muerte celular nos llevó directamente al óxido nítrico», dijo el profesor asociado Vince.
«Esto nos llevó a descubrir cómo el óxido nítrico es la principal fuerza impulsora de la muerte celular en esta vía particular. Nuestro estudio mostró que los niveles de esta molécula aumentaban cuando las células inmunitarias detectaban amenazas virales y patógenas. Cuanto más nítrico óxido que se hizo, más probable era que las células murieran».
Implicaciones de COVID-19
En colaboración con los investigadores de enfermedades infecciosas de WEHI, el profesor Marc Pellegrini, Ph.D. el estudiante James Cooney, el Dr. Marcel Doerflinger y la Dra. Kathryn Davidson, el equipo descubrió que bloquear la producción de óxido nítrico y la proteína de muerte celular caspasa-8 reducía la gravedad de la enfermedad en un modelo preclínico de infección por SARS-CoV-2.
Investigador principal y Ph.D. El estudiante Daniel Simpson dijo que eliminar la caspasa-8 o el óxido nítrico en estos modelos probablemente evita que las células mueran y causen daños en los tejidos, lo que destaca el potencial de usar la caspasa-8 como un objetivo farmacológico que podría bloquear la muerte celular excesiva y la respuesta inflamatoria posterior.
«Si bien estos son todavía datos preliminares, creemos que bloquear la función de la caspasa-8, o la producción de óxido nítrico, evitaría niveles dañinos de inflamación», dijo.
El equipo aprovechó los sistemas de tecnología CRISPR de WEHI para diseccionar genéticamente la nueva vía de muerte celular y comprender mejor el papel de los genes clave involucrados.
Dra. Rebecca Feltham dijo que la tecnología de edición de ADN se usó para crear mutaciones en genes para determinar qué genes facilitaron la producción de óxido nítrico en esta vía de muerte celular.
«Junto con nuestros modelos de COVID-19, esta tecnología nos permitió comprender el papel exacto de la caspasa-8. Poder comprender y manipular genes clave en esta vía podría conducir a nuevas y emocionantes opciones de tratamiento para enfermedades donde se ha sugerido que ocurre el óxido nítrico dañino, como el asma, la enfermedad inflamatoria intestinal y el virus SARS-CoV-2», dijo.
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Primera estructura del complejo proteico humano con ‘licencia para matar’ Más información: Daniel S. Simpson et al, Interferon- primes macrófagos para la muerte inducida por ligandos de patógenos a través de un caspasa-8 y vía de muerte celular mitocondrial, Immunity (2022). DOI: 10.1016/j.immuni.2022.01.003 Información de la revista: Immunity
Proporcionado por el Instituto de Investigación Médica Walter and Eliza Hall Cita: «culpable» molecular capturado conduciendo a la muerte celular y la inflamación (2022, 17 de febrero) recuperado el 29 de agosto de 2022 de https://medicalxpress.com/news/2022-02-molecular-culprit-caught-cell-death.html Este documento está sujeto a derechos de autor. Aparte de cualquier trato justo con fines de estudio o investigación privados, ninguna parte puede reproducirse sin el permiso por escrito. El contenido se proporciona únicamente con fines informativos.