El empalme controlado prolonga la vida útil de los gusanos redondos

WIKIMEDIAEn el gusano nematodo Caenorhabditis elegans, el envejecimiento está asociado con la desregulación del empalme del ARN, según un artículo publicado el lunes (5 de diciembre) en Naturaleza. Y la restauración de la homeostasis del empalme en estos animales, a través de la restricción dietética o la sobreexpresión de un factor clave del empalme, puede extender los gusanos redondos’ vidas.

“El mensaje final del artículo es que el control del empalme es uno de los pilares clave que en realidad puede explicar la asociación entre la restricción dietética y la longevidad” dijo la genetista molecular Lorna Harries de la Universidad de Exeter en el Reino Unido, que no participó en la investigación. «Lo que se sabía anteriormente es que [el empalme] está asociado con la edad y la longevidad». . . pero este es el primer informe en el que hemos podido inferir algún tipo de causalidad».

A medida que un organismo envejece, sus células pierden gradualmente la capacidad de convertir fielmente la información en el ADN en funcionamiento. proteínas, dijo…

Estudios recientes han sugerido que el empalme se desregula en ratones y humanos que envejecen. Pero nadie había preguntado si estaba relacionado causalmente, dijo Mair. La pregunta era, ¿podría la pérdida de la homeostasis del empalme realmente iniciar el envejecimiento?

Para encontrar una respuesta, el equipo de Mairs recurrió a C. elegans. Estos gusanos redondos viven solo unas tres semanas y, en ese tiempo, envejecen rápidamente: pierden la capacidad reproductiva, experimentan inmunosenescencia, incluso las arrugas de la piel, dijo Mair.

Mair y sus colegas examinó gusanos redondos que contenían un indicador de empalme in vivo, que muestra fluorescencia verde o roja de una manera estrictamente específica del tejido, según el exón particular empalmado en el ARN mensajero del indicador. En gusanos redondos jóvenes (de uno o dos días de edad), el patrón esperado de fluorescencia verde y roja era claramente visible en sus cuerpos transparentes. Sin embargo, para el quinto día, los límites entre los tejidos rojos y verdes se habían vuelto menos firmes. Esto indica que están comenzando a tener una pérdida de fidelidad de este proceso de empalme, dijo Mair.

Separando la población de gusanos redondos brillantes en dos grupos, aquellos con una fidelidad de empalme bien mantenida (el patrón juvenil de fluorescencia) y aquellos sin el equipo encontró que el último grupo murió más joven.

Y cuando los gusanos redondos se sometieron a una dieta restringida en calorías conocida por prolongar la vida útil en una variedad de organismos, desde levaduras hasta mamíferos, los animales mantuvieron un patrón de empalme juvenil durante mucho tiempo. más tiempo que si hubieran estado comiendo todo lo que quisieran, dijo Mair.

Se cree que la restricción calórica causa una especie de respuesta SOS en los animales, dijo Keith Blackwell, del Centro de Diabetes Joslin, afiliado a la Facultad de Medicina de Harvard, que no estaba involucrados en el estudio. Si se reduce la ingesta calórica de un animal, explicó, se activan mecanismos beneficiosos para protegerse y eso hace que viva más tiempo. . . . Pero este [artículo] le dice que si restringe la dieta de un animal, mejora el empalme del ARN. ¿Cómo funciona? Es realmente fenomenalmente interesante.

Por qué la homeostasis del empalme disminuye con la edad y por qué la restricción de la ingesta calórica previene esta disminución son las preguntas del millón de dólares, dijo Harries.

Avanzar hacia una comprensión mecanicista , el equipo de Mairs investigó qué factores de empalme podrían estar involucrados en la longevidad inducida por la restricción calórica.

Los investigadores redujeron las actividades de los factores clave de empalme individualmente en los gusanos redondos hasta descubrir uno que parecía ser específicamente necesario para aumentar la esperanza de vida. Sin este factor de empalme (factor de empalme 1), dijo Mair, si le das a los gusanos menos comida, no vivirán ni un día más.

Los investigadores demostraron que al aumentar el nivel de expresión de empalme factor 1 en los gusanos redondos, podrían mantener la homeostasis del empalme y, lo que es más importante, aumentar la esperanza de vida de estos animales sin restringir sus dietas.

Dado que el envejecimiento es un factor de riesgo para muchas enfermedades diferentes, un objetivo final de la investigación de Mairs es tratar de imitar terapéuticamente los efectos beneficiosos de la restricción dietética sin sus inconvenientes, dijo. De hecho, la pregunta abierta es: ¿Podemos modular el empalme del ARN para promover un envejecimiento saludable en los mamíferos? Hasta el momento, añadió, no lo sabemos.

C. Heintz et al., El factor 1 de empalme modula la restricción dietética y la longevidad de la vía TORC1 en C. elegans, Nature, doi:10.1038/nature20789, 2016.

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