El espectro de la lesión endotelial en COVID-19
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A principios de marzo, en una conferencia telefónica con investigadores en China, el hematólogo Alfred Lee, George Goshua, y otros en la Escuela de Medicina de Yale fueron advertidos sobre un hallazgo inusual en pacientes con COVID-19 en etapas avanzadas de la enfermedad. Los médicos observaban dedos isquémicos, o dedos de manos y pies negros. Para Lee y Goshua, esto sonaba como una trombosis microvascular, diminutos coágulos de sangre en pequeños vasos sanguíneos. Unas semanas más tarde, los médicos de Yale se enfrentaron a su primera muerte por COVID-19, aparentemente debido a un importante coágulo de sangre en el pulmón del paciente, lo que los llevó a establecer un panel de pruebas de coagulación para pacientes con COVID-19.</p
Lo que volvió fue algo que Lee nunca había visto antes: los niveles del factor von Willebrand (VWF), una proteína involucrada en la coagulación de la sangre, estaban por las nubes; habían superado el límite superior de detección del ensayo de laboratorio que estaba utilizando el grupo. Debido a que el VWF se libera de las células endoteliales que recubren los vasos sanguíneos, la inferencia natural de Lee fue que el endotelio estaba dañado de alguna manera y liberaba enormes cantidades de VWF que luego contribuían a la formación de coágulos sanguíneos.
El equipo de Yale luego realizó una serie de pantallas para otros marcadores de daño endotelial en 68 pacientes con COVID-19, y los resultados publicados en The Lancet Haematology en junio muestran que las proteínas como la P-selectina soluble también estaban elevadas en pacientes con COVID-19 críticamente enfermos pacientes en comparación con controles sanos. Uno de los marcadores, la trombomodulina soluble, incluso se correlacionó con el tiempo que los pacientes permanecieron en el hospital y si fallecieron. A partir de estos datos, los investigadores dedujeron que la lesión endotelial está relacionada con la gravedad de la enfermedad en COVID-19 y que las estrategias orientadas a paliar este daño podrían mejorar los resultados de la enfermedad.
Es imposible decir qué fue primero, la infección por coronavirus o la daño endotelial, que es una característica conocida de la diabetes, la hipertensión y otras enfermedades, señala Miriam Merad, inmunóloga de la Escuela de Medicina Icahn en Mount Sinai en Nueva York, que no participó en el estudio. Condiciones como la diabetes, la hipertensión, la obesidad y las comorbilidades del envejecimiento presentes entre los pacientes de Lees con COVID-19 también podrían haber jugado un papel en el daño vascular, agrega. Aún así, creo que estudiar la vasculatura es muy importante [en COVID-19], le dice a The Scientist.
Goshua comenta que para poder ver una señal de células endoteliales a pesar de tener solo una muestra de sangre por paciente era algo bastante profundo. De hecho, los investigadores han llegado a ver la vasculatura como el tejido más vulnerable al daño de la infección por SARS-CoV-2, dice Thomas Lscher, cardiólogo del Imperial College London que ha estado estudiando el endotelio durante más de tres décadas, dice The Scientist. El concepto de que el endotelio es el objetivo principal de este virus es realmente muy importante. Las células endoteliales en los pulmones juegan un papel central en orquestar el daño a este órgano, que es el objetivo principal del SARS-CoV-2.
Referencia istock.com, Chartchai Sansaneeyashewin
El endotelio como tema común en COVID-19
El endotelio comprende una sola capa de células que forma el revestimiento interior de los vasos sanguíneos de todo el cuerpo. El tejido aísla físicamente los elementos sanguíneos del tejido conjuntivo subendotelial altamente trombogénico o promotor de coágulos. Además, en condiciones normales, las células sanguíneas fluyen sin atascarse debido al equilibrio entre las propiedades pro y anticoagulantes del endotelio.
El endotelio es como el teflón. No se le pega nada, dice Denisa Wagner, de la Facultad de Medicina de Harvard, a The Scientist. Pero así como una sartén de teflón se vuelve pegajosa cuando se rasca, una serie de factores, incluidas infecciones virales y encuentros con agentes inflamatorios, la hacen pegajosa. Tales insultos desencadenan la liberación endotelial de VWF, que une las células plaquetarias involucradas en la coagulación a la pared del vaso, mientras que la elevación de la P-selectina hace que los leucocitos o las células inmunitarias también se adhieran al endotelio. Esto pone en marcha una cascada de eventos que impulsan la formación de coágulos y la inflamación, dos características definitorias de la infección grave por SARS-CoV-2. p>Los estudios de patología y autopsia han encontrado partículas de SARS-CoV-2 dentro de las células endoteliales, y un creciente cuerpo de evidencia sugiere que el endotelio juega un papel clave en la enfermedad. En los primeros días de la pandemia, los médicos descubrieron que el daño en el revestimiento endotelial de los pulmones estaba asociado con la fuga de líquido y el síndrome de dificultad respiratoria aguda. Después de esto, los investigadores vincularon los coágulos de sangre en los pulmones y en otros lugares con la lesión endotelial, y los estudios encontraron partículas virales en las células endoteliales en órganos distintos de los pulmones, como los riñones. Por lo tanto, el daño al endotelio y la consiguiente coagulación e inflamación surgieron como posibles impulsores de los accidentes cerebrovasculares, las lesiones cardíacas, la enfermedad renal y otras características de la enfermedad.
Los investigadores han llegado a la conclusión la vasculatura como el tejido más vulnerable al daño de la infección por SARS-CoV-2.
Las manifestaciones proteicas de COVID-19 implican fuertemente la activación y disfunción del endotelio como consecuencia unificadora de la infección, lo que puede ayudarnos a enmarcar nuestro pensamiento sobre la enfermedad [mecanismo], dice Peter Libby, especialista cardiovascular de la Escuela de Medicina de Harvard que ha estado estudiando el endotelio durante casi 40 años. Añade que esta hipótesis nos ayuda a comprender por qué esta enfermedad afecta de forma tan perniciosa a tantos sistemas de órganos diferentes.
Esta hipótesis se ha basado principalmente en observaciones clínicas. El hallazgo de Lee de niveles altos de VWF y otro estudio de la Universidad Occidental Douglas Fraser ofrecen la mejor evidencia mecanicista. Fraser y sus colegas rastrearon los marcadores endoteliales en 10 pacientes de la UCI con COVID-19, 10 pacientes de la UCI que fueron hospitalizados por otras razones y 10 controles sanos. El equipo encontró resultados similares a los de la investigación de Lees, como niveles elevados de VWF en plasma y de P-selectina soluble. Además, Fraser y sus colegas notaron signos reveladores de daño en el glicocalix, una capa molecular similar a un musgo que envuelve el endotelio, en pacientes con COVID-19.
Aaron Petrey, inmunólogo y glicobiólogo de la Universidad de la Facultad de Medicina de Utah, dice que la degradación y el desprendimiento del glucocáliz es un tema en la sepsis que puede ocurrir en la COVID-19, por lo que no está claro si se trata de una característica única de la COVID-19.
Wagner, que ha estudiado el endotelio durante casi 40 años, le dice a The Scientist que ambos estudios son un muy buen comienzo para estudiar el endotelio en COVID-19. Ella dice que el hallazgo de que el FVW está mayormente aumentado es particularmente digno de mención. Eso, creo, es muy importante para la mayor tendencia a la coagulación observada en pacientes con COVID-19.
Fraser, quien publicó los resultados en agosto, dice que vigilar de cerca los marcadores de células endoteliales y la degradación del glucocáliz podría ayudar médicos en el tratamiento de pacientes con COVID-19, alertándolos sobre cuándo es el momento de implementar intervenciones médicas como ventiladores. Libby agrega que estos indicadores endoteliales también brindan a los médicos herramientas para evaluar qué pacientes tienen probabilidades de desarrollar un coágulo de sangre y, por lo tanto, deben ser tratados con los medicamentos apropiados, como anticoagulantes.
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Algunos otros informes de Francia, Alemania y China que han analizado varios marcadores de daño endotelial y del glucocáliz, tanto in vitro como in vivo, relacionan el daño endotelial con la gravedad de la enfermedad. Todos estos estudios dan testimonio de la disfunción de las células endoteliales de la COVID-19.
Lscher, que no participó en ninguno de estos estudios, dice que estos interrogatorios del endotelio son estimulantes, pero no resuelven el problema todavía. ¿Cuál es el primer paso que inicia esta cascada de eventos? Esa es la verdadera pregunta que aún no se ha resuelto.
istock.com, Chartchai Sansaneeyashewin
Terapias dirigidas al endotelio en COVID-19
Una variedad de estudios está buscando formas de restaurar la integridad endotelial en Pacientes con COVID-19 que usan varios agentes, incluidos bloqueadores de selectina P. Apuntar a la vía inflamatoria en cascada del complemento que causa la disfunción endotelial es otro enfoque en las pruebas clínicas, con un ensayo exploratorio de Fase 2 que recientemente atestigua la seguridad y tolerabilidad de la terapia anti-complemento y reporta señales tempranas de eficacia.
Rompiendo cuerdas de VWF es otra táctica que podría funcionar, dice Wagner. A medida que las células endoteliales liberan cantidades abundantes de VWF, las moléculas pueden autoasociarse y obstruir los vasos sanguíneos pequeños, pero una enzima presente en el plasma llamada ADAMTS13 corta grupos de VWF. En COVID-19, los niveles de ADAMTS13 caen en picado y, junto con los niveles extremadamente altos de VWF, presagia una enfermedad grave. Es una receta para los problemas, dice Wagner. Creo que suministrar ADAMTS13 a pacientes con COVID-19 con FvW alto reduciría significativamente la trombosis y el daño orgánico. Actualmente, ADAMTS13 recombinante se está probando en la púrpura trombocitopénica trombótica, una afección en la que la deficiencia de ADAMTS13 conduce a un exceso de FVW y a la formación de coágulos diminutos en los vasos sanguíneos pequeños, pero hasta el momento no se está probando en pacientes con COVID-19.
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Christian Con Yost, pediatra de la Facultad de Medicina de la Universidad de Utah, le dice a The Scientist que la descomposición de estos grandes agregados de VWF podría también domar la inflamación aguas abajo y la acumulación de plaquetas y leucocitos. Lee está de acuerdo en que vale la pena seguir investigando el eje VWF/ADAMTS13. Estamos analizando esto muy de cerca, dice.
Apuntar a estas vías de forma aislada puede mejorar la gravedad de la enfermedad, pero es poco probable que atenúe por completo la progresión de la enfermedad.
Jamie OSullivan, Royal College of Surgeons en Irlanda
Lscher, Libby y otros expertos en endotelio afirman que apuntar a las dos vías principales a las que el endotelio está intrincadamente vinculado, la hiperinflamación y la coagulación, sería lo más beneficioso. Reflexionando sobre el estado actual de estos dos tipos de terapias, Libby dice que el campo de la investigación clínica todavía se encuentra en la era de los datos de observación no aleatorios y que se necesitan desesperadamente los resultados de los ensayos aleatorios controlados con placebo.
Es interesante probar esto, pero no estoy seguro de que sea suficiente para cambiar el curso de la enfermedad, dice Lscher sobre estos diversos enfoques para abordar el caos endotelial. Esta no es una infección muy específica. Hay muchos caminos. Ese es el dilema.
Jamie OSullivan, biólogo vascular del Royal College of Surgeons de Irlanda, explica a The Scientist en un correo electrónico: Apuntar a estas vías de forma aislada puede mejorar la enfermedad gravedad, pero es poco probable que atenúe por completo la progresión de la enfermedad.